Токсичност на метформин за или против ограничаване на неговите противопоказания Revue Médicale
обобщение
Диабетът тип 2, истинска глобална епидемия, е основна грижа на здравните системи по света. Единодушието на насоките относно първоначалното му лечение с метформин е предмет на проучвания, насочени към демонстриране на неговите ползи, но също и на страничните ефекти, най-сериозният от които е лактатна ацидоза, рядка, но свързана с висока смъртност. Тя е тясно свързана с остри или хронични патологии, при които диабетиците са изложени на риск, които намаляват тъканната перфузия, като по този начин активират анаеробния метаболизъм, произвеждащ лактати. Въпреки благоприятните ефекти на метформин и настоящия дебат относно неговата причинно-следствена отговорност за лактатна ацидоза, е важно да се запази бдителността по отношение на това сериозно усложнение, като се спазват противопоказанията за употребата му, засега непроменени.
Въведение/история
Galega officinalis (фигура 1) е растение, което вече се използва в древен Египет и средновековна Европа за лечение на диабет. Неговият активен принцип, galégine, производно на гуанид, 1 е в основата на първите антималарийни агенти. Това растение направи възможно производството на второ производно на гуанида през 50-те години, фенформин, който беше изтеглен от пазара през 1977 г. поради високата честота на лактатна ацидоза. Метформин, единственият бигуанид, който понастоящем се предлага на пазара, е, при липса на противопоказания, избраното перорално лечение за диабет тип 2. То трябва да се започне с хигиенно-диетични мерки по време на диагностицирането съгласно консенсуса от 2006 г. от Американска диабетна асоциация и Европейска асоциация за изследване на диабета, актуализирана 2009 г. 2,3
Свойства на метформин
Фармакологични свойства и механизъм на действие
Абсорбира се предимно от горната част на тънките черва, шест часа след поглъщането, метформин има полуживот от пет часа. Това е неметаболизирана молекула, екскретира се непроменена с урината чрез активна тубулна секреция и поради това може да се натрупва при бъбречна недостатъчност. Неговият основен ефект (Фигура 2) е чернодробното намаляване на синтеза на глюкоза чрез инхибиране на гликогенолизата и глюконеогенезата и чрез намаляване на субстратите на последното, вторично на антилиполитичния ефект. Той намалява кръвната захар след хранене, като увеличава вътреклетъчното проникване на глюкоза в мускулите и забавя чревната й абсорбция.
Благоприятни ефекти на метформин
При диабетици тип 2 метформин има благоприятен ефект върху стабилизирането на теглото, липидния метаболизъм 4 и намаляването на макроваскуларните усложнения (исхемичен инсулт и инфаркт на миокарда). 5 Много ниският риск от хипогликемия, който я отличава от другите перорални антидиабетни средства, може отчасти да се обясни с чревния катаболизъм на глюкозата, произвеждаща лактат. След това се метаболизира в черния дроб като субстрат за глюконеогенеза. 6
Той също така действа върху компонентите на метаболитния синдром, за да намали инсулиновата резистентност, оттук и потенциалният му благоприятен ефект при синдрома на поликистозните яйчници. Понастоящем той е предмет на онкологични изследвания, за да демонстрира ефекта си при намаляване на риска от рак и смъртност от рак на простатата, гърдата, панкреаса и черния дроб. 8
Странични ефекти на метформин
Нежеланите му реакции са предимно стомашно-чревни (метален вкус в устата, анорексия, гадене, дискомфорт в корема, диария), предотвратими чрез постепенно увеличаване на дозите в началото на лечението и обратими след спиране на лечението. При 30% от пациентите намалява абсорбцията на витамин В12 в илеята, но само намалява серумното му ниво при 5-10% от пациентите. 9 Отчетени са единични случаи на левкопения, тромбоцитопения, хемолитична анемия, хепатит, както и много редки кожни реакции, които са обратими след спиране на лечението.
Остро отравяне с метформин
При остро предозиране често срещана е лактоацидоза, свързана с метформин (ALAM). 10 Честотата му се оценява на 12,8% от германските токсикологични центрове. 11 Тъй като метформин не повишава секрецията на инсулин, хипогликемията е рядка и по-скоро се свързва с едновременната употреба на други перорални антидиабетни средства. 10 Има съобщения за няколко случая на хипергликемия, но те са дори по-редки и се дължат на самия диабет или остър панкреатит. 12 В случай на дози над 5000 mg, клиничният резултат е неблагоприятен. 13 При деца поглъщането на дози под 1700 mg не е свързано със сериозни токсични ефекти. 14 Серумните, плазмените или кръвните нива на метформин трябва да бъдат тествани, за да се потвърди диагнозата, да се оцени прогнозата на интоксикация и да се проследи ефективността на лечението. При терапевтична доза тази скорост е от 1 до 4 mg/l. Повишава се от 40 до 120 mg/l при остро предозиране и от 80 до 200 mg/dl при фатално предозиране. 15
Лактатна ацидоза, свързана с метформин
Определение и прогноза
ALAM, най-сериозният страничен ефект на метформин, дефиниран като артериално рН 5 mmol/l, не предизвиква специфични клинични признаци (мускулни крампи, храносмилателни разстройства, коремна болка, тахипнея, астения и ниско кръвно налягане).
Въпреки своята рядкост, ALAM за остро или хронично отравяне с метформин е свързан с 45% смъртност при липса на ранно лечение. 16 Това ниво не е свързано с нивото на лактат или плазмената концентрация на метформин. Това зависи от съпътстващите заболявания на пациентите 17 и наличието на повишено протромбиново време при чернодробна недостатъчност. 18.
Патофизиология
При липса на тъканна хипоперфузия, метформин е отговорен за дискретно повишаване на лапрата тип В след хранене (17 Това се обяснява с инхибиране на пируват дехидрогеназата от метформин, предизвикващо намаляване на аеробния метаболизъм на пируват (Фигура 2). води до активиране на анаеробния метаболизъм на пируват от лактат дехидрогеназа (LDH) и производството на лактат. В допълнение, метформин намалява използването на лактат за чернодробна глюконеогенеза.