Типранавир при лечението на HIV инфекция
Хендрик Стрик и Юрген Курт Рокстрох, Бон
Въвеждането на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART) за лечение на ХИВ инфекция значително подобри прогнозата и дългосрочната преживяемост на заразените с ХИВ. Неадекватното вирусно потискане, недостатъчното съответствие и прекъсванията в терапията водят обаче до нарастващо развитие на резистентност към различни антиретровирусни лекарства или цели класове вещества. От октомври 2005 г. Типранавир (Aptivus®), нов протеазен инхибитор, е одобрен за лечение на антиретровирусни пациенти, третирани с ХИВ, който поради своята структура е частично ефективен срещу вируси, които са резистентни към други протеазни инхибитори. Следващият преглед представя фармакодинамичните характеристики на типранавир, както и фармакокинетичния профил, лекарствените взаимодействия и най-важните резултати от проучването за ефикасността и поносимостта на новия протеазен инхибитор.
Лекарствена терапия 2006; 24: 342-50.
Протеазните инхибитори (PI) решително революционизират лечението на HIV инфекция от 1995 г. и оттогава са важен компонент на високоактивната антиретровирусна терапия (HAART). С нарастващата употреба на различни антиретровирусни лекарства, липсата на съответствие с пациентите, недостатъчното потискане на вируса и прекъсванията в терапията, появата на резистентност към отделни лекарства или към цели класове вещества се очерта като сериозен проблем при лечението на ХИВ инфекция.
Понастоящем разпространението на резистентни към лекарства HI вируси се оценява на до 87% при пациенти, които преди това са приемали антиретровирусни лекарства в медицинската си история и имат измеримо увеличение на ХИВ, което значително ограничава възможностите за последващо лечение [1]. Друг проблем е нарастващата честота на нови инфекции с мутанти, които вече са резистентни. В многоцентрово проучване в Европа с повече от 1600 новодиагностицирани пациенти с ХИВ, разпространението на първичните мутации на резистентност между 1996 и 2002 г. вече е около 10% [2]. За разлика от ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs), при които една точкова мутация е достатъчна, за да загуби ефективността на целия клас вещества, е необходимо натрупване на няколко мутации на резистентност за резистентност към протеазни инхибитори - въпреки това така наречените относително високи устойчивости на генетична бариера към протеазни инхибитори не са необичайни.
Следователно загубата на ефективността на няколко класа вещества (протеазни инхибитори, NNRTIs и NRTIs = нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза) при един пациент е изключителен проблем в ХИВ медицината (спасителна терапия), тъй като адекватното вирусно потискане изглежда почти невъзможно и така че прогресирането на болестта вече не може да се забави достатъчно. Все по-често се наблюдават и първични инфекции с тези така наречени мулти-резистентни вируси [3]. Натрупването и разпространението на вирусни изолати, устойчиви на едно или повече антиретровирусни лекарства, подчертава значението на разработването на по-нови лекарства.
Aptivus® (Tipranavir, TPV) е одобрен като нов инхибитор на ХИВ протеаза за лечение на хронична ХИВ инфекция в Европа от октомври 2005 г. Типранавир принадлежи към класа непептидни протеазни инхибитори (NPPI), някои от които са ефективни и срещу HIV изолати, при които класическите петидомиметични протеазни инхибитори вече са загубили своята ефективност. Това свойство прави типранавир интересен за лечение на ХИВ-инфектирани пациенти, които вече са били предварително лекувани с протеазни инхибитори или чийто вирус показва резистентност към протеазни инхибитори.
Механизъм на действие
Типранавир инхибира HIV протеазата, един от ключовите ензими в репликационния цикъл на HIV [4]. Функцията на HIV протеазата е да разгради първичния вирусен транскрипционен продукт, gag-pol полипротеин, до функционалните му крайни продукти. Ако тази протеолитична обработка не се осъществи, се образуват вирусни частици, които са загубили своята заразност.
Понастоящем всички налични до момента протеазни инхибитори имат пептидна структура. Различният профил на резистентност на типранавир в сравнение с другите протеазни инхибитори може да се обясни с факта, че той има непептидна структура (Фиг. 1). Тази структура означава, че типранавир образува по-малък брой водородни връзки в активния център на HIV протеазата и се вписва в активния център на протеазата много по-гъвкаво [5].
Антивирусна ефективност на типранавир
Антиретровирусната активност на типранавир е доказана в няколко проучвания [5, 9–13]. В проучването за определяне на дозата BI 1182.52 (n = 216), протеазен инхибитор, който е провалил терапията при широко лекувани пациенти, е заменен с типранавир/r в продължение на 2 седмици, без промени в останалите антиретровирусни лекарства. Типранавир/r може да се разглежда като функционална монотерапия за тези 2 седмици. През първите две седмици количеството на вируса на ХИВ намаля с около едно ниво на лога [14].
В по-нататъшно проучване 31 пациенти, които преди това не са били предварително лекувани с антиретровирусни лекарства, са получавали типранавир/r като монотерапия в различни дози в продължение на 14 дни [15]. Намаляването на нивата на вируса е по-голямо в подсилената с ритонавир рамо с -1,64 log10 копия HIV-RNA/ml, отколкото в неусилената група с -1,43 log10 копия HIV-RNA/ml. И двете проучвания успяха да докажат силата на антивирусната ефективност на типранавир. От проучванията за определяне на дозата е установено, че типранавир 500/200 mg два пъти дневно е най-ефективната и поносима доза. След това тази доза беше изследвана допълнително в програмата за проучване фаза III.
Фармакокинетика
Абсорбция
Изглежда, че типранавир се абсорбира ентерално само в ограничена степен, но абсолютните стойности на абсорбция все още не са налични. Едновременният прием с храна увеличава поносимостта на типранавир; все още не са известни данни за променената скорост на абсорбция. Има някои доказателства, че абсорбцията на типранавир намалява, когато се приемат определени антиациди (вж. Раздел за взаимодействията). Пиковото ниво на плазмата се достига след около 1 до 5 часа [6].
разпределение
Типранавир се свързва с плазмените протеини с повече от 99,9%, независимо от едновременната консумация на ритонавир (RTV) [6]. Доза от 500 mg типранавир в комбинация с 200 mg ритонавир показва максимална плазмена концентрация на типранавир (Cmax) от 94,8 ± 22,8 µmol при жените и 77,6 ± 16,6 µmol при мъжете след 3 часа. Средното минимално ниво преди сутрешен прием е 41,6 ± 24,3 µmol при жените и 35,6 ± 16,7 µmol при мъжете.
Все още не е проучено преминаването на кръвно-мозъчната бариера в ликвора или спермата.
метаболизъм
Типранавир се биотрансформира чрез ензимната система на цитохром P450 (CYP) и също така действа като индуктор на изоензима CYP3A4. За да се постигне достатъчно високо плазмено ниво на типранавир, е необходим бустер с ритонавир 200 mg два пъти дневно (= типранавир/r).
Ритонавир действа като силен инхибитор на CYP3A4. Силният инхибиторен ефект на ритонавир надхвърля умерената индукция на CYP3A4 от типранавир, така че чрез тази система са възможни лекарствени взаимодействия с типранавир/r (вж. Взаимодействия с други лекарства) [6–8]. Само за типранавир усилването с ритонавир повишава Cmax поне с коефициент 4 и Cmin с фактор най-малко 20.
елиминиране
Ефективният среден полуживот на типранавир/r е 5,5 (жени) и 6 (мъже) часа. По-голямата част от него се екскретира с фекалиите, докато само около 4,4% се елиминира с урината като глюкурониден конюгат на типранавир. Тъй като типранавир не се елиминира или само в малка степен чрез бъбреците, не е необходимо коригиране на дозата в случай на бъбречна недостатъчност.
Типранавир е P-гликопротеинов (Pgp) субстрат, слаб Pgp инхибитор и силен Pgp индуктор и по този начин засилва АТР-зависимото освобождаване на ксенобиотици чрез апикален Pgp транспортер на ентероцитите. Въпреки че ритонавир е Pgp инхибитор, индукцията в равновесния нетен ефект преобладава при одобрената доза.
Клинични проучвания
Проведени са няколко международни проучвания, изследващи ефикасността и безопасността при антиретровирусни наивни и преди лекувани пациенти. По-долу ще бъдат докладвани съответните проучвания за оценка на ефективността на типранавир. След това профилът на вирусна резистентност ще бъде разгледан по-подробно, тъй като решаващата разлика спрямо другите протеазни инхибитори може да бъде изяснена тук.
RESIST-1 и RESIST-2
Проучванията RESIST са двете важни програми от фаза III на оценката на типранавир. RESIST-1 е извършен в САЩ, Канада и Австралия с 620 пациенти и RESIST-2 в 19 страни в Европа и Латинска Америка с 863 пациенти. Включени са пациенти,
- които преди това са били лекувани с поне три класа антивирусни вещества,
- при които поне два режима на терапия на базата на протеазни инхибитори са се провалили и
- чиито вирусни изолати са имали не повече от две ключови мутации в позиции 33, 82, 84 и 90.
Проведена е рандомизация спрямо оптимизиран режим на терапия, съдържащ протеазен инхибитор (лопинавир = LPV, индинавир = IDV, саквинавир = SQV или ампренавир = APV), който според тестовете за генетична резистентност и индивидуалната история на лекарствата е най-добрата алтернатива на терапията с типранавир/r (500/200 mg два пъти дневно). Инхибиторът на сливането енфувиртид (ENF/T-20) може да се използва и в двете рамена, но употребата трябва да се определи преди рандомизацията.
И двете рамена на лечение (типранавир/r спрямо сравнителния инхибитор на протеаза) не се различават значително нито по демографски данни, нито по отношение на общите характеристики на ХИВ заболяването (Таблица 1). Медиана от дванадесет антиретровирусни лекарства вече е била предварително лекувана в двете групи, включително шест NRTIs, един NNRTI и четири протеазни инхибитори. 12% от пациентите преди това са били лекувани с енфувиртид. Lopinavir/r е най-често избираният сравнителен протеазен инхибитор в проучването RESIST-1 и ампренавир/r в проучването RESIST-2. Според генотипното определяне на резистентност обаче 67% от пациентите в контролното рамо вече са били резистентни към избрания сравнителен протеазен инхибитор.
RESIST - вирусологичен отговор
След 48 седмици, в комбиниран анализ на двете проучвания, намаляването на нивата на вируса в групата, лекувана с типранавир/r, е -1,14 log10 копия на HIV РНК/ml, по-голямо от това в сравнителната група инхибитори на протеаза, при -0,54 log10 копия на HIV РНК/ml.
Предимства в намаляването на количеството на вируса или увеличаването на броя на CD4 + клетките са особено очевидни при пациенти, които вече са имали относително ниско количество HIV вирус в началото на проучването и/или са имали по-висок брой CD4 + Т клетки, което вече е било наблюдавано в други проучвания на типранавир е бил [16, 17]. Оказа се също така от определена полза, ако други активни и чувствителни лекарства за ХИВ са на разположение за лечение. Употребата на енфувиртид е свързана със значително по-добър отговор и в двете групи. При 58,2% от пациентите, които са получавали енфувиртид в рамото на типранавир/r, количеството на вируса е намаляло с повече от едно ниво на логаритъма, в контролното рамо това е случаят само при 25,8% от пациентите (Фиг. 2) [18].
Терапевтичният отговор на всеки сравнителен протеазен инхибитор към типранавир е стратифициран при субанализа. От особен интерес е да се покажат разликите между типранавир/r и лопинавир/r, тъй като самият лопинавир/r има много висока генетична бариера. Степента на индивидуален отговор беше
- 39,6% за типранавир/r,
- 21,4% за лопинавир/r,
- 15,3% за саквинавир/r и
- 18,8% за ампренавир/r.
Въпреки че делът на пациентите с терапевтичен отговор в цялостния анализ е по-нисък за всеки протеазен инхибитор, отколкото за типранавир/r, стратификацията на типранавир/r спрямо лопинавир/r-наивни пациенти не показва статистически значима разлика между лечението с типранавир/r и Лопинавир/r [18] (Фиг. 3). Не е провеждано проучване за главно превъзходство с типранавир/r и лопинавир/r.
RESIST - неуспех на терапията с типранавир/r
Средното време до неуспех на лечението е 113 дни при типранавир/r и 0 дни при сравнителната група инхибитори на протеаза (р 100 000 копия
HIV-RNA/ml [n] (%)