Тиология и патогенеза на колоректалния рак
Стволови клетки на дебелото черво/ректалния карцином
Предполага се, че аденомите вероятно възникват от стволовите клетки (стволови клетки на лигавицата на дебелото черво или стволови клетки на възрастни), от които 1-5 могат да бъдат открити във всяка крипта на дебелото черво. По-нататъшната съдба на аденома зависи от други фактори, като генетично предразположение и канцерогенни и ко-канцерогенни влияния.
Аденоми/полипи като предшественици на карцинома
Предшественикът на колоректалния рак е аденомът на лигавицата на дебелото черво. Аденомът представлява пролиферация на лигавичния епител с по-малка диференциация от нормалните мукозни клетки, структурни промени в жлезите и обикновено екзофитен растеж, изпъкнал в чревния лумен (тубуларен или вилозен аденом); по-рядко е плосък аденом. Както при почти всеки друг тумор, молекулярното развитие от аденом до карцином е поне по принцип дефинирано. Само малка част от аденомите обаче се превръщат в колоректален рак. Разпространението на аденомите в дебелото черво/ректума, оценено от скринингови проучвания с колоноскопия, е приблизително 10% при 45 до 50 годишни, 15% при 50 до 75 годишни и 40% при над 80 годишни, с по-висока честота при мъжете в сравнение с жените. Половината от тези аденоми са в дисталната част на дебелото черво и сигмоида.
Аденомите в дисталната част на дебелото черво спират да се увеличават след 60-годишна възраст, докато делът на проксимално разположените аденоми продължава да нараства. Това сочи към различни фактори в генезата на аденомите и вероятно също карциномите в различните части на червата, съответстващи на различните функции на различните участъци на дебелото черво и ректума или състава на чревното съдържимо.
Последващи проучвания след диагностициране на аденом с пълна ексцизия или само биопсия без допълнително лечение показват, че резекцията на аденом намалява риска от развитие на колоректален рак по-късно до нивото на не-аденома носители - но не го елиминира, докато пациентите със задържан аденом са имали 8-кратен риск от развитие на колоректален рак.
Времето от откриването на аденом до появата на карцином в аденома може да бъде до 15-20 години. Защитено е, че аденом с диаметър> 1 cm ще се превърне в карцином с вероятност от 15% в рамките на 10 години.
Молекулярна патогенеза на аденома-карциномната последователност
Най-важната стъпка от поредица генетични събития за развитието на карцином е соматична мутация и/или загуба на хетерозиготност ("Загуба на хетерозиготност", LOH) върху хромозома 5 в областта на APC гена, която по този начин се инактивира (глупости мутации и малки Изтривания).
Причините за мутацията могат да бъдат епигенетични събития в резултат на канцерогени като пушене (GSTM1), хетероциклични амини (NAT 1/2) и дефицит на фолиева киселина или намален прием на метионин, както и висока консумация на алкохол с променено метилиране. В по-нататъшния ход може да има мутация на k-ras (хромозома 12q), последвана от допълнителни генетични промени като мутация в TGF-бета-II рецептора и LOH на хромозома 18q с инактивиране на туморни супресорни гени DCC, DPC4, SMAD2.
Преходът от късен аденом към проявен карцином вероятно е възможен само чрез по-нататъшна мутация, а именно LOH на хромозома 17p и мутация на p53. Таблици 2 и 3 дават преглед на най-важните гени и соматичните мутации в онкогени и туморни супресорни гени при колоректален рак [Wong-Seok J 2005].
Язвеният колит като хронично възпаление на червата е рисков фактор като аденом с 20 до 40 пъти повишен риск от рак на дебелото черво. Предполага се, че връзките се основават на хронично възпаление и хиперпролиферативен епител в резултат на възпаление и разрушаване, със съответно активиране на стволови клетки или чувствителност към мутагенни събития.
Соматични мутации в онкогени и туморни супресорни гени - спорадични тумори