ТЕЗА. за придобиване на степен: Доктор по материалознание, физика, химия и нанонаука от Университета Екс-Марсилия
Университет Екс-Марсилия Номер на поръчка: ТЕЗА за придобиване на степен: Доктор по материалознание, физика, химия и нанонаука на Университета Екс-Марсилия Разработване на универсален микрофлуиден инструмент за изследване на кристализацията: приложение за зародиш на принципи фармацевтични активни съставки от: Manuel ILDEFONSO За публична подкрепа в петък, 29 юни, пред следното жури: Докладчици: г-жа Fabienne ESPITALIER RAPSODEE Albi UMR 5302 Г-н François PUEL LAGEP Lyon UMR 5007 Изпитващи: г-н Pierre BONGRAND LAI Марсилия Инсерм U1067 LETELLIER TECHNOLOGIE SERVIER Orléans г-н Alastair MAGNALDO CEA-Marcoule Bagnols-sur-Cèze г-жа Anne SPASOJEVIC SPMS Châtenay-Malabry UMR 8580 Ръководители на дипломната работа: г-жа Nadine CANDONI CINaM Marseille UMR 7325 MERSEPHEN VMR VMR VE VME de Nanosciences de Marseille CINaM-CNRS (UMR 7325) Campus de Luminy, Case 913, 13288 Marseille Cedex 9 1
Благодарности [] Може да има срам да бъдеш щастлив сам. Албер Камю, Чумата 2
Съдържание Да наблюдаваме внимателно е да си спомним отчетливо Едгар Алън По, Извънредни истории 5
2 КЪМ ИЗСЛЕДВАНЕТО НА НУКЛЕКЦИЯТА В ОРГАНИЧНАТА ФАЗА (ЧЛЕН 3). 86 2.1 УНИВЕРСАЛНА СИСТЕМА ЗА СЪХРАНЕНИЕ НА КАПКИ. 86 2.1.1 Метод за съхранение на капки в тефлонови капиляри. 87 2.1.2 Метастабилна граница на зоната. 88 2.1.3 Честота на нуклеация. 89 2.2 КЪМ УНИВЕРСАЛНА МИКРОФЛУИДИЧНА СИСТЕМА, СЪВМЕСТИМА С ВСЕКИ РАЗТВОРИТЕЛ И ВСЯКАКВА МОЛЕКУЛА 93 2.2.1 Фабрика на щепселите на базата на капиляри. 93 а) Фабрика за запушалки, базирана на вкарването на игла в капиляра. 93 б) Фабрика на щепселите, базирана на HPLC техники. 94 в) Избор на масло, инжектирано във фабриката на щепселите. 95 г) Инжекционен инструмент във фабриката на щепселите. 95 2.2.2 Валидиране на новата фабрика на щепселите. 96 а) Валидиране на образуването на капки от различни разтворители. 96 б) Валидиране на съхранението на капки от различни разтворители. 96 в) Валидиране на експерименти за кристализация в различни разтворители. 97 2.2.3 Възможност за измерване на LZM на кофеина. 98 2.3 ЧЛЕН 3.100 ОБЩИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ. 106 ПРИЛОЖЕНИЯ. 110 1 ЖИВОТИЛИ. 111 2 КРИСТАЛИЗАЦИЯ НА KDP. 114 3 НАНОТЕХНОЛОГИИ, ПОСВЕТЕНИ НА КОНТРОЛ НА ЯДРЕНЕТО. 123 БИБЛИОГРАФИЯ. 146 7
Фигура 57: Диаграма на производството на капките в напречни кръстовища (а) (б) в Т. В жълто пристигането на маслото FC-70, в синьо пристигането на разтвора и в пунктирани линии изходът на капките. 94 Фигура 58: Образуване на капки в кръстовище Т. 95 Фигура 59: Структурна формула на FC-70. 95 Фигура 60: Снимка на капки, съдържащи кристали в новата микрофлуидна система, базирана на капилярната техника: (а) Лизозимен кристал 30 mg/ml при 20 ° С във воден буфер от 0,7 М NaCl ph = 4,5; (b) Кофеинов кристал в етанол 7 mg/ml при 20 ° С; (c) Изоникотинамид кристал в етанол 143 mg/ml при 10 ° С; (г) Изоникотинамид кристал в нитробензол 7 mg/ml при 10 C. 97 Фигура 61: Кофеинови кристали в капка от 250 nl 7 mg/ml при 20 C. 98 Фигура 62: Разтворимост и LZM на кофеин в етанол при температурна функция. 99 11
Въведение "Наричам всичко, което има начало, среда и край. Началото е онова, което не предполага нищо преди себе си, но което иска нещо след това." Аристотел 12
Глава 1: Библиография Ако не можете да обясните понятие на шестгодишно дете, не го разбирате напълно. Алберт Айнщайн 16
Фигура 1: Схематично представяне на основните видове фации 5 Фацият играе важна роля в макроскопичното поведение на кристалния прах. Например, прах, съставен от множество игли, образува по-лесно агрегатите, отколкото прах, съставен от кубчета. След тези няколко напомняния за кристализация в разтвор, можем да детайлизираме явленията на полиморфизма и нуклеацията, които ни интересуват по-специално в тази работа. 19.
И накрая, друга система се доближава до нашите цели, тъй като тя е микрофлуидна система, посветена на кристализацията на органични молекули в органични разтворители 33, разработена от Teychené et al. Въпреки това, полимери като PDMS не са съвместими с органични разтворители, авторите са принудени да произвеждат своя микрофлуиден чип в стъкло. Стъклото обаче има дефекта на хидрофилност, което означава, че непрекъснатата фаза за образуване на капки трябва да бъде вода, докато някои органични разтворители, използвани за кристализация на активни фармацевтични съставки, се смесват с вода. По този начин, в случай на частично смесване, разтворителят ще се дифузира във водата, намалявайки размера на капката. Ако смесимостта е пълна, образуването на капки ще стане невъзможно. Следователно този микрофлуиден чип дава възможност да се определи честотата на зародиш в органични разтворители, които не се смесват с вода, а използването на стъкло като материал прави производството му скъпо и сложно. 39