Терапия за мъжки хипогонадизъм при дефицит на тестостерон
определение
Мъжкият хипогонадизъм е ендокринна дисфункция и води до дефицит на тестостерон. The първичен хипогонадизъм възниква от нарушаване на производството на тестостерон в тестисите, освобождаващите хормони се увеличават по компенсаторен начин (хипергонадотропен хипогонадизъм). The вторичен хипогонадизъм се причинява от нарушаване на освобождаващите хормони на хипофизата (хипогонадотропен хипогонадизъм). The третичен хипогонадизъм възниква от нарушаване на хипоталамуса (Köhn, 2004). Насоки на EAU: (Dohle et al., 2017).
Етиология на хипогонадизма: причини за дефицит на тестостерон
Третичен хипогонадизъм:
В случай на третичен хипогонадизъм, нарушаването на хипоталамуса не освобождава GnRH; се развива хипогонадотропен хипогонадизъм.
Синдром на Калман:
Синдромът на Kallmann се характеризира с аносмия (нарушение на миризмата) и липса на GnRH поради нарушение на развитието на невроните в областта на миризмата. Описани са различни гени с различни модели на наследяване (KAL1, FGFR1, PROK2) и заболяването често протича спонтанно.
Основният симптом е забавеният пубертет с тестикуларна атрофия и хипогонадотропен хипогонадизъм. Допълнителни клинични симптоми: безплодие, асиметрия на лицето, нарушено цветно зрение, микрофал, бъбречни малформации, крипторхизъм.
Идиопатичен хипогонадотропен хипогонадизъм:
Подобно на синдрома на Калман, само без обонятелното разстройство. Известни са много различни гени с широк спектър от модели на наследяване и съпътстващи симптоми.
Синдром на Прадер-Вили:
Синдромът на Prader-Willi води до генетично обусловен хипогонадотропен хипогонадизъм със затлъстяване и изоставане.
Вторичен хипогонадизъм:
Вторичният хипогонадизъм се причинява от нарушаване на освобождаващите хормони на хипофизата (хипогонадотропен хипогонадизъм).
Недостатъчност на хипофизата:
Причините (етиология) на хипофизната недостатъчност са тумори, травми, инфаркти (съдови причини, сърповидно-клетъчна анемия), инфекции (бактерии, туберкулоза, саркоид) и хемохроматоза.
Хиперпролактинемия:
Хиперпролактинемията води до хипогонадотропен хипогонадизъм, а оттам и до безплодие. Други симптоми са намалено либидо, еректилна дисфункция, гинекомастия и галакторея. Изследването на други хипофизни хормони е задължително (TSH, ACTH.).
Причината за хиперпролактинемия обикновено е произвеждащ пролактин аденом на хипофизата. Нивото на производство на пролактин корелира с размера на тумора (250 ng/ml макроаденом предимно над 10 mm).
Изолиран дефицит на LH:
Много рядко заболяване с дефицит на LH, клинично новаторски е липсата на вирилизация със запазена сперматогенеза. Дефицитът на LH води до дефицит на тестостерон, което води до недостатъчна вирилизация, но има (все още) достатъчно тестостерон на разположение за сперматогенеза ("плодородни скопци").
Изолиран дефицит на FSH:
Изолираният дефицит на FSH води до нарушена сперматогенеза с безплодие, вирилизацията е нормална.
Синдром на Барде-Бидл:
Синдромът на Bardet-Biedl води до хипогонадотропен хипогонадизъм със забавяне, пигментозен ретинит и малформация на ръката (полидактилия).
Първичен хипогонадизъм:
Първичният хипогонадизъм възниква от двустранни заболявания на тестисите, заболявания на един тестис или от нарушаване на биосинтеза на тестостерон.
- Вродени заболявания: синдром на Klinefelter (47, XXY), нарушения на сексуалното развитие като 46, XX мъже, дисгенезия на половите жлези при 46, XY/X мозайка, XYY синдром, мъжки псевдотермафродитизъм, други нарушения на биосинтеза на тестостерон, анорхидия (синдром на изчезващия тестис).
- Придобити заболявания като тестикуларни тумори (особено след химиотерапия), торзия на тестисите, травма на тестисите, орхит или възрастов хипогонадизъм
- Системни заболявания като бъбречна недостатъчност, чернодробна недостатъчност, метаболитен синдром или последиците от химиотерапията.
Симптоми на дефицит на тестостерон (клиника)
Препубертатен хипогонадизъм:
Значителни симптоми са забавен или отсъстващ пубертет, липса на растеж на пениса, слабо развит скротум, нисък обем на тестисите, права линия на срамната коса, висок ръст, удължен обхват на ръцете, гинекомастия, липсващи или слабо развити вторични полови характеристики (счупен глас, коса, брада, мускули) [Фиг. външен генитален орган при хипогонадизъм].
 |
Пост-пубертетен хипогонадизъм:
Значими видими физически симптоми често липсват при пост-пубертетен хипогонадизъм. Ранните симптоми на хипогонадизъм са намаляване на либидото и нарушения на шофирането и мотивацията, които вече могат да възникнат в по-ниския нормален диапазон на концентрацията на тестостерон. В по-нататъшния курс са характерни еректилна дисфункция, безплодие, депресивно настроение и приливи.
Усложнения при дефицит на тестостерон:
Без терапия за хипогонадизъм съществува риск от анемия, остеопороза и намаляване на мускулната маса.
Диагностика на дефицит на тестостерон
Лаборатория:
Първоначално се определят тестостеронът и FSH; патологичните стойности на тези два хормона са чувствителни към 99% от хормоналните нарушения. Долната нормална стойност за тестостерон е 12 nmol/l (3 ng/ml). В случай на патологични стойности, измерването се повтаря и се определят други параметри: SHBG, пролактин, LH и TSH. Съответните системни заболявания се регистрират чрез определяне на кръвната картина, CRP, чернодробните стойности и параметрите на задържане. За ниски гонадотропини е показан тест за GnRH.
Анализ на сперма:
Индикации за хипогонадизъм при анализа на сперматозоидите са намален обем на еякулата и ниски до липсващи сперматозоиди. Спермиограмата е показана само за по-млади мъже (които искат да имат деца).
Генетично консултиране:
При фамилен хипогонадотропен хипогонадизъм са известни много различни гени (KAL1, FGFR1, PROK2, GnRHR, GPR54) с широк спектър от наследствени модели и съпътстващи симптоми. С помощта на генетично консултиране (анамнеза, анализ на родословието) отговорните гени могат да бъдат стеснени от човешкия генетик и може да се изчисли рискът от рецидив при (асистирана) репродукция, който понякога достига до 50% (Tüttelmann et al., 2008).
Допълнителни разследвания:
Ако диагнозата на дефицит на тестостерон е потвърдена, има смисъл тест за костна плътност и при по-възрастни мъже изключването на рак на простатата преди заместването на тестостерона.
Терапия на дефицит на тестостерон
Хипогонадотропен хипогонадизъм:
Заместването на GnRH под формата на подкожно приложение чрез лекарствена помпа може да направи пациентите фертилни. Алтернативата със същата ефективност е подкожното приложение на гонадотропини: HCG (LH активност) 1000–2500 IU 3 пъти седмично, комбинирано с HMG (активност FSH) 75–150 IU 3 пъти седмично. Вирилизация без желание за плодовитост се постига със заместване на тестостерон.
Хипергонадотропен хипогонадизъм:
Заместването на тестостерон е показано в случай на ниско съдържание на свободен тестостерон с повишени гонадотропини и клинични симптоми. Противопоказания за заместваща терапия са рак на простатата, вирилен рак на гърдата и обструктивна сънна апнея. Дългосрочните усложнения на заместването на тестостерон с частичен андрогенен дефицит (възрастов хипогонадизъм) са несигурни по отношение на честотата и тежестта; няма сравнителни рандомизирани проучвания.
Интрамускулни депо препарати:
Тестостероновият ундеканоат позволява безопасно и дългосрочно заместване на тестостерона. Страничните ефекти, причинени от колебания в концентрацията на тестостерон, се сравняват с такива по-стари препарати Намален тестостерон ципионат и тестостерон енантат. Дозировка: тестостерон ундеканоат 1000 mg i.m., първо инжекционен интервал 6 седмици, след това на всеки 10-14 седмици, в зависимост от концентрацията на тестостерон и симптомите/благосъстоянието.
Перорални тестостеронови добавки:
Орална заместителна терапия напр. Б. с тестостерон ундеканоат (Andriol) 120-240 mg/d 1-1-1. Краткият полуживот е недостатък. По-старите перорални тестостеронови препарати са токсични за черния дроб и следователно остаряват.
Трансдермални тестостеронови добавки:
Използването на тестостеронов гел (препарат Testogel, Testim или Androtop) се препоръчва сутрин. С помощта на трансдермално приложение физиологичните колебания на тестостерона са добре симулирани. Началната доза обикновено е 50 mg/ден, дозата се коригира според клиничните параметри и хормоналния контрол. Максималната дневна доза се дава като 100 mg/d. Тестостероновите пластири не са успели да се утвърдят в клиничната практика.
Странични ефекти на заместителната терапия с тестостерон:
Потискане на производството на LH и FSH с безплодие, чувствителност на гърдите или уголемяване на гърдите, еритроцитоза, повишаване на LDL холестерола и намаляване на HDL холестерол, мислими сърдечно-съдови усложнения (тромбоза, декомпенсация на сърдечна недостатъчност), обостряне на окултен рак на простатата.
Мониторинг на терапията за заместване на тестостерон:
Целта на заместващата терапия се постига с различна скорост в зависимост от симптомите. Подобрение в либидото може да се очаква след няколко седмици; след 6 седмици, при постоянна доза, няма да настъпи допълнително подобрение. Подобряването на еректилната дисфункция, еякулацията или жизнеността отнема до 6 месеца. Подобрението на костната плътност е измеримо само след 6 месеца и ще се увеличи до 3 години след началото на терапията.
Мониторинг на възможни усложнения:
Ректално изследване, PSA, кръвна картина (хематокрит), липиди в кръвта и стойности на черния дроб най-малко на всеки шест месеца през първата година, след това ежегодно.
литература
Tüttelmann, F.; Gromoll, J. & Kliesch, S. [Генетика на мъжкото безплодие].
Уролог А., 2008 г., 47, 1561-2, 1564-7