Терапия с нормални човешки имуноглобулини
Терапия с човешки нормални имуноглобулини
Първо публикувано: 4 април 2018 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/FARM.180.1.2018.1568
Резюме
Обобщение
Терапията с нормални човешки имуноглобулини включва прилагане на IgG, получени от плазма, на човешки донори. Имуноглобулинът е концентриран разтвор на антитела, който съдържа предимно IgG (над 95%), но също така и много малки количества IgA, IgM и други протеини. Имуноглобулините са средства за пасивна имунизация и ефектът им е ограничен във времето. Първата терапевтична употреба на имуноглобулини е описана от Bruton през 1952 г., като се използва при момче с агамаглобулинемия и рецидивиращи пневмококови инфекции (1). Първоначално имуноглобулинът се прилага интрамускулно (1950-те), след това, поради развитието на системи за пречистване и стабилизиране, е възможно да се използва интравенозният път (1970-те), който позволява прилагането на по-големи обеми. През последните 20 години терапията с имуноглобулин еволюира до подкожно приложение; позволява приложение от пациента у дома и е свързано с редки системни странични ефекти (2) .
Нормалните човешки имуноглобулини се използват при лечението на първични и вторични имунодефицити, при профилактиката на инфекциозни заболявания и при лечението на много възпалителни и автоимунни заболявания. Терапевтичната ефикасност е получена с използването на имуноглобулини като заместителна терапия при първични имунодефицити (агамаглобулинемия, вродена хипогаглоглобулинемия, променлив общ имунодефицит - IDCV) и при вторични имунодефицити (хронична лимфоцитна левкемия), миелом .
Първичните имунодефицити включват повече от 200 генетични заболявания, характеризиращи се с различна степен на нарушен имунен отговор и повтарящи се или необичайно тежки инфекции (4) .
Терапевтичните показания, за които нормалните човешки имуноглобулини са разрешени от Европейската агенция по лекарствата (EMA), са дадени в таблица 1 (3). .
Наличие на имуноглобулини терапевтични показания в зависимост от начина на приложение, вида на фармакотерапията и продължителността на лечението. Имуноглобулините се използват като заместител, имуномодулиращо или профилактично лечение (Таблица 1). Продължителността на лечението с имуноглобулин е съкрати (по-малко от 3 месеца; с 3 дози до 2 g/kg, прилагани на близки интервали) или дълго (след 3 месеца). Терапевтичните показания са за деца, юноши и възрастни.
фармакокинетика на имуноглобулините зависи от продукта и използвания начин на приложение. След приложение подкожно, максималните плазмени концентрации на нормален човешки имуноглобулин се достигат в циркулацията на реципиента след два дни (9) или 4-6 дни (10). Клиничните проучвания показват, че дозите, използвани за поддържане на нормални нива на нормален човешки имуноглобулин, зависят от използвания фармацевтичен продукт, както следва:
- 100 mg/kg седмично телесно тегло за Gammanorm® (10);
- 0,06 -0,24 g/kg телесно тегло, средни седмични дози за Hizentra® (9) .
В случай на администриране интрамускулно, Нормалният човешки имуноглобулин е бионаличен в циркулацията на реципиента след 2-3 дни (10),
След приложение интравенозно, Нормалният човешки имуноглобулин е незабавно и напълно бионаличен в циркулацията на лицето, на което е било приложено лекарството. Той се разпределя сравнително бързо между плазмата и екстраваскуларната течност. След 3-5 дни се постига баланс между интраваскуларното и екстраваскуларното отделения (7) .
Нормалните човешки имуноглобулини имат плазмен полуживот, който варира в зависимост от фармацевтичния продукт (вж. Таблица 2) и може да варира при всеки пациент, особено при първичен имунодефицит (7). Полуживотът варира между 21 и 39 дни (Таблица 2).
Комплексите IgG и IgG се разрушават в клетките от ретикулоендотелната система.
Нормалният човешки имуноглобулин съдържа главно имуноглобулин G (IgG), присъстващ в нормалната популация, в проценти над 95%. Обикновено се приготвя от плазмени резерви от поне 1000 дарения. Има разпределение на подкласовете имуноглобулин G в пропорция, подобна на тази на естествената човешка плазма (Таблица 3) (7) .
Имуноглобулините имат сложен механизъм на действие. При имунодефицит заместващата терапия с антитела възстановява основния хуморален имунитет. IgG имат широк спектър от антитела срещу инфекциозни микроорганизми. IgG демонстрират опсонизираща и неутрализираща активност на микроби и токсини. Подходящите дози препарати с нормален човешки имуноглобулин могат да възстановят нормалните стойности на патологично ниски концентрации на имуноглобулин G (7) .
Механизмите на имуномодулиращото действие са по-слабо изяснени, в зависимост от конкретната автоимунна патология и индивидуалния генетичен произход. Патологиите, при които ефектът настъпва след краткосрочно лечение, показват, че високите серумни нива на IgG неутрализират патогенните автоантитела (16) .
Механизмите на действие на имуноглобулините при възпалителни и автоимунни патологии се различават в зависимост от биологичната цел. На нивото на Т лимфоцитите причинява инхибиране на IL-2, IL-10, TNF-β и IFN-γ, действайки като антитела върху CD4 клетките. На нивото на В лимфоцитите имуноглобулините неутрализират произведените антитела и инхибират секрецията на антитела чрез свързване с В лимфоцити, инхибират производството на IL-6 и TNF-α и индуцират апоптоза на В лимфоцитите, неутрализират антителата и инхибират производството на Ab поради свързване на В лимфоцити ( 18) .
Други предложени механизми включват свързване или блокиране на антиген свързващото място (анти-идиотип) и увеличаване на добива на IgG. В допълнение, те намаляват циркулиращите патогенни IgG, както и неутрализират циркулиращите места за свързване на комплемента и пречат на активирането на каскада на комплемента (7) .
Фармацевтичните продукти за имуноглобулин могат да съдържат помощни вещества с фармакологичен ефект или да съдържат значително количество натрий. Важно е да знаете тази информация и да изберете фармацевтичния продукт според нуждите на пациента (таблица 4).
Нежелани реакции към терапията с имуноглобулин
Терапията с имуноглобулин обикновено се счита за безопасна; честотата на съобщените нежелани реакции варира в литературата от 1% до 81% от пациентите или инфузиите. Повечето реакции са леки и обратими. Нежеланите реакции могат да бъдат класифицирани по механизъм или по време на поява, свързани с приложението на имуноглобулин (незабавно или забавено) (3) .
Непосредствените нежелани реакции са свързани с интравенозна инфузия, обикновено са леки или умерени и могат да бъдат лекувани симптоматично с парацетамол, нестероидни противовъзпалителни лекарства, антихистамини или кортикостероиди. Нежеланите реакции се благоприятстват от прекомерна скорост на инфузия или високи дози IgG.
Чернодробната и бъбречната функция трябва да се оценят преди първото приложение на серумен IgG и да се направи кръвна картина. Пациентите трябва да бъдат достатъчно хидратирани преди приложение на имуноглобулини. Препоръчително е да изберете фармацевтичен продукт с i.v. който не съдържа въглехидрати или използва пътя на приложение s.c. при пациенти с предшестващо бъбречно заболяване или при възрастни хора (16) .
Нежеланите реакции се съобщават незабавно (6 часа след приложение на имуноглобулин) (3,19):
- лека и умерена честота: главоболие (най-често), гадене, неразположение, миалгия, артралгия, треска, студени тръпки, дискомфорт в гърдите, треска, студени тръпки, назофарингит, орофарингеални везикули, дискомфорт в гърдите;
- лека и умерена нечести: кожни реакции, умора, диспнея, болки в гърба, повръщане, диария, промени в кръвното налягане и тахикардия;
- сериозни (много редки): анафилактичен тип алергични реакции след i.v. при пациенти с високи титри на анти-IgA антитела.
След приложение на s.c. могат да се появят на мястото на инжектиране: подуване, възпаление, зачервяване, втвърдяване, локална топлина, сърбеж, натъртване и преходен обрив. Те са умерени или леки и изчезват за 24-48 часа.
Забавени странични ефекти те се появяват повече от 6 часа или няколко дни след започване на инфузия на имуноглобулин и се благоприятстват от използването на високи дози. Тези нежелани реакции могат да бъдат тежки (честотата е ниска) и включват: мигрена, синдром на асептичен менингит, остра бъбречна недостатъчност, тромбоемболични събития (инфаркт на миокарда, инсулт, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия), хематологични усложнения (хемолитична анемия). левкопения, неутропения), белодробни усложнения и псевдохипонатриемия (3) .
Рядко нормалният човешки имуноглобулин може да предизвика понижаване на кръвното налягане с анафилактична реакция, дори при пациенти, които преди това са толерирали лечение с нормален човешки имуноглобулин (9) .
Риск от инфекция с инфекциозни агенти
При предаване на лекарства, приготвени от плазма или човешка кръв, не може напълно да се изключи възможността за предаване на инфекциозни агенти. Това се отнася и за неизвестни или нови вируси и други патогени. Стандартните мерки за предотвратяване на инфекции, придобити при употребата на лекарства, приготвени от човешка кръв или плазма, включват подбор на донори, тестване на всяка дарена проба и плазмен резерв за откриване на специфични маркери на инфекция и въвеждане на ефективни стъпки за инактивиране/премахване на вируси. Предприетите мерки се считат за ефективни за капсулирани вируси, като HIV, HBV и HCV, както и за некапсулирани вируси HAV и парвовирус B19 (9) .
Клиничният опит потвърждава липсата на предаване на хепатит А или парвовирус В19 от имуноглобулини (9). От 1996 г. не са докладвани случаи на хепатит С поради използването на техниката PCR (полимеразна верижна реакция), известна също като верижна реакция на полимеризация, използвана за инактивиране на вируси (3). .
Прилагането на имуноглобулин може да намали ефикасността на живите атенюирани вирусни ваксини, като морбили, рубеола, епидемичен паротит и ваксини срещу ваксини, за период от поне 6 седмици и не повече от 3 месеца (9) .
Лечението се инициира и наблюдава от лекар специалист с опит в лечението на имунодефицити.
При заместваща терапия може да е необходимо приложената доза да бъде индивидуализирана в зависимост от фармакокинетичния отговор, клиничния ход и минималните плазмени концентрации на IgG преди следващата доза. По този начин CPR предоставят примерни данни.
При sc приложение, схемата на дозиране трябва да доведе до постигане на минимални концентрации на IgG (измерени преди следващата доза) от поне 5 до 6 g/l и да се стреми да бъде в границите на плазмените концентрации на IgG като функция от възраст (9) .
Може да се наложи натоварваща доза от най-малко 0,2-0,5 g/kg телесно тегло. Може да се наложи да го разделите на няколко дни. След стационарни концентрации на IgG, поддържащи дози се прилагат на многократни интервали, за да се постигне кумулативна месечна доза от приблизително 0,4 до 0,8 g/kg телесно тегло (2 до 4 ml/kg телесно тегло). тяло). Всяка единична доза може да се инжектира на различни анатомични места (9) .
Нормалният човешки имуноглобулин, предназначен за подкожно приложение, се прилага стриктно по този начин, ако случайно се приложи в кръвоносен съд, пациентите могат да бъдат в шок (9). Фармакографски режими за приложение на s.c. и аз съм. са показани в Таблица 5.
Доза и режим на имуноглобулини, прилагани i.v. се установяват според терапевтичното показание. Терапевтичните режими са представени като препоръки, тъй като може да се наложи индивидуално адаптиране на дозата според фармакокинетичния и клиничния отговор.
Нормалният човешки имуноглобулин трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия с начална скорост на приложение от 0,3 ml/kg g. C. На час за около 30 минути. Ако се понася добре, скоростта на приложение може постепенно да се увеличи до максимум 4,8 ml/kg g.c. на час (15). Фармакография на имуноглобулини, прилагани i.v. е показано в Таблица 6.
Всички пациенти, получаващи Ig i.v. изисква: адекватна хидратация преди започване на интравенозна инфузия на Ig; мониторинг на диуреза; проследяване на стойностите на креатинин; избягване на едновременната употреба на бримкови диуретици (7) .
Специални мерки за съхранение
Имуноглобулините са биологични лекарства, така че те трябва да се използват веднага след първото отваряне. Те трябва да се съхраняват в съответствие с разпоредбите на КХП. Не замразявайте и съхранявайте нито в хладилника (2‑8 ° C), нито при температури до 25 ° C (Таблица 4).
Терапията с имуноглобулин е предназначена за много патологии. Това е скъпа и сложна терапия, която може да увеличи продължителността на живота на много пациенти.
Съдържанието, съставът и характеристиките на всеки имуноглобулинов фармацевтичен продукт могат да причинят различни неблагоприятни ефекти на пациентите. Медицинската история на пациента и рисковите фактори (съществуващо състояние, възраст и съпътстващи заболявания) трябва да бъдат свързани с характеристиките на всеки имуноглобулинов фармацевтичен продукт. Преди приложение на имуноглобулини, лекарят трябва внимателно да оцени пациента, особено за рискови фактори (бъбречно увреждане, захарен диабет, хипертония, хиперхолестеролемия, лекарства и дефицит на IgA). Трябва да се имат предвид специални предпазни мерки при анамнеза за сърдечно-съдови и тромботични нарушения или събития.
Дозата и скоростта на инфузия, препоръчани от CPR, трябва да се спазват при интравенозни препарати. Въпреки това, ако е необходимо, фармакографията (по-ниски дози, фрагментация на приема) трябва да бъде индивидуализирана, за да се намалят или избегнат нежеланите реакции. Някои пациенти може да се нуждаят от по-малък, фрагментиран във времето режим на дозиране, за да се избегнат странични ефекти.