Терапия на розацея - фармацевтична критика - Infomed Online
Терапия за розацея
Общ преглед
Розацеята, наричана по-рано акне розацея поради предполагаемата връзка с акне вулгарис, е хронично възпалително кожно заболяване на лицето, което има тенденция да се повтаря. В началото има мимолетно зачервяване на кожата с усещане за топлина (зачервяване), което често се причинява от емоции, топли напитки или алкохол. По-късно се развиват постоянни отоци, телеангиектазии и спукани папули и папулопустули. В най-тежките случаи се развиват грануломоподобна тъканна хиперплазия, пустули с хиперкератоза или абсцесоподобни, хеморагични възли (rosacea conglobata).
Ринофима може да се развие чрез свръхрастеж на съединителната тъкан и хиперплазия на себумните фоликули в областта на носа. Някои пациенти имат себорея; някои имат сухо лющене на кожата. (Себореята не играе роля в патогенезата на розацеята.) В очите фоликулите на ресничките също могат да бъдат засегнати, което води до конюнктивит или блефарит; Рядко се срещат кератит и ирит. Съдова дилатация може да възникне и в конюнктивата.
Розацеята е най-често при пациенти на възраст между 30 и 50 години, но от време на време заболяването може да се появи при юноши и в напреднала възраст. Ринофимата се наблюдава почти изключително при мъжете. Като цяло обаче жените са по-склонни да развият розацея, отколкото мъжете. Периоралният дерматит, известен също като периорална розацея или розововиден дерматит, е включен в симптоматичния комплекс на розацеята поради подобната хистологична картина и честият преход към розацея.
Има много хипотези относно етиологията и патогенезата на розацеята, често базирани само на индивидуални наблюдения. Доколкото ни е известно, изглежда, че розацеята може да възникне като специфичен модел на реакция при предразположени индивиди към редица различни фактори. Изглежда, че конституционалната анормална съдова реакция води до хиперемия, оток, хипертофия на съединителната тъкан и телеангиектазия. Папули, пустули и понякога грануломатозни лезии могат да бъдат причинени от инфекциозен агент, напр. Б. акари (Demodex folliculorum) и/или имунологична реакция. Обсъждат се и връзките с стомашно-чревни разстройства, хронични холецистопатии и хипертония.
Терапевтични възможности
Основните възможности за терапия с розацея са:
1. Избягване на задействащи фактори (например топли напитки, алкохол, вазодилататори).
2. Хирургично лечение: електро- или лазерна коагулация на съдовите промени; Премахване на хипертофични кожни слоеве при ринофима.
3. Медикаментозна терапия.
Всички лекарства, използвани в терапията на розацея, са въведени въз основа на емпиричен опит; така че човек използва напр. тетрациклините поради приликата на розацея с акне, метронидазол поради случайно наблюдаваното подобрение при розацея при пациент, лекуван за вагинална инфекция. Нито едно от лекарствата не действа върху пълната гама от симптоми. Все още няма доказана лекарствена терапия за телеангиектазия и зачервяване. Веществата, които действат върху папулопустуларните форми и очните лезии, са проучени най-добре.
Поради предполагаемия антисебореен ефект, сярата често се препоръчваше в концентрации от 2 до 10% в миналото. Препарати от сяра все още се използват тук-там и днес. Повечето доклади за ефективността на сярата обаче не отговарят на днешните критерии за оценка.
Антибиотици
Различни антимикробни лекарства - еритромицин, клиндамицин, ампицилин, тетрациклини и метронидазол - са показали ефекти върху папулопустуларната розацея. Тези лекарства са били използвани както системно (орално), така и локално. Само тетрациклините и метронидазолът се използват в по-голям мащаб и са изследвани в различни контролирани проучвания.
Причината, поради която тетрациклините са ефективни, не е известна. Смята се, че антибактериалният ефект не е от решаващо значение. Обсъжда се влиянието на добре познатия противовъзпалителен ефект, за който се твърди, че се основава на инхибиране на активността на неутрофилите и клетъчно-медиирани имунни реакции или потискане на микробни възпалителни фактори.
Различни проучвания документират ефектите на тетрациклин (Achromycin®) и окситетрациклин (Terramycin®) върху папулопустуларната форма на розацея и възпаление на очите. В двойно-сляпо проучване 20 пациенти с папулопустуларна розацея са получавали 750 mg дневно в продължение на една седмица, последвано от 500 mg тетрациклин дневно в продължение на пет седмици. За разлика от тях, 19 пациенти са получавали само едно плацебо. След шест седмици лечение беше установено, че броят на папулите и пустулите в активно лекуваната група е намалял с 81%, а в групата на плацебо само с 12%. При 17 от 20 пациенти, лекувани с тетрациклин, лезиите са намалели с повече от половината, в сравнение с само 4 от 19 в групата на плацебо. Еритемата не се подобрява. (1) В други проучвания (2,3), след двумесечно лечение с тетрациклин или окситетрациклин в доза 500 mg/ден, интензивността на еритема също е намаляла. .
Честотата на рецидивите е относително висока. От 68 пациенти, които са били лекувани успешно с тетрациклин в продължение на 6 месеца, 25% са имали рецидив в рамките на един месец след края на терапията; четири години по-късно 69% отново се нуждаят от лечение. (4) Дори след двумесечно лечение с окситетрациклин лезиите отново се разпалват при 87% от пациентите в рамките на 6 месеца. (5)
Поради успеха на лечението на кожни заболявания при розацея, бяха направени и опити за лечение на очни заболявания с тетрациклини. В двойно-сляпо проучване общо 35 пациенти са получавали окситетрациклин (500 mg/ден) или плацебо в продължение на шест седмици. При 11 от 17 активно лекувани пациенти, но само при 5 от 18 пациенти в групата на плацебо, симптомите на конюнктивит, блефарит и кератит са се подобрили значително след това време. От друга страна, неоваскуларизацията на конюнктивата и излекуваните белези не реагираха. Рецидивите бяха чести, понякога веднага след края на терапията. (6)
Други тетрациклини като миноциклин (Minocin®) или доксициклин (Vibramycin® и др.) Също могат да се очакват да имат ефект въз основа на някои съобщения. Няма обаче контролирани проучвания по този въпрос.
Тетрациклините не са документирани като локални терапевтични средства при розацея.
Нежеланите ефекти на тетрациклините засягат предимно стомашно-чревния тракт със симптоми като гадене, повръщане и лека диария. Възможни са фототоксични реакции на кожата и ноктите, алергичните реакции са много редки. Суперинфекцията с устойчиви на тетрациклин микроорганизми понякога може да доведе до вагинит. Други усложнения, напр. псевдомембранозният колит е много рядък при здрави хора. Тетрациклините са противопоказани при бъбречна недостатъчност, при деца под осемгодишна възраст и при бременни и кърмещи жени. По принцип обаче терапията с тетрациклин в ниски дози (500 mg/ден) се счита за добре поносима. В ретроспективно проучване на 325 пациенти с акне, които са приемали тетрациклин в продължение на поне три години, единствената надеждна лабораторна находка установява повишени нива на билирубин при 2,5% от пациентите. (7)
Механизмът на действие на метронидазол е неизвестен. Може да се приеме противовъзпалителен ефект, тъй като метронидазолът инхибира същите възпалителни и имунологични процеси като тетрациклините. Не може да бъде доказан антибактериален ефект върху микрофлората на кожата на пациенти с розацея. Все още не е ясно дали метронидазолът може да унищожи акарите Demodex.
Ефективността на перорално прилагания метронидазол (Flagyl®) върху папули, пустули и еритема е изследвана в няколко отворени проучвания. При доза, средно 500 mg на ден, папулите и пустулите са значително намалени при 75 до 90% от пациентите след един до два месеца; еритемът избледня, но не изчезна напълно. В двойно-сляпо проучване е установено, че метронидазол (400 mg/ден) е толкова ефективен, колкото окситетрациклин (500 mg/ден). (8)
Нежеланите ефекти, наблюдавани в тези проучвания, се състоят от леки стомашно-чревни оплаквания като гадене и повръщане, главоболие и антабузни реакции след консумация на алкохол. Пероралната терапия с метронидазол не се е прихванала, защото има индикации за по-сериозни странични ефекти като левкопения и периферно чувствителни невропатии. Също така се опасява, че лекарството може да бъде мутагенно, канцерогенно и тератогенно. Експериментите с животни са показали мутагенни и канцерогенни ефекти при бактерии, мишки и плъхове. При хора след перорално или вагинално приложение на метронидазол не може да се установи нито натрупване на тумори, нито фетални малформации, нито може да се изключи с пълна сигурност. (9)
Орнидазол (Tiberal®) също се използва перорално вместо метронидазол; обаче няма съответни проучвания.
Като алтернатива, метронидазолокал се използва от няколко години. Съответният препарат се нарича Rosalox® в Швейцария. Различни двойно-слепи проучвания потвърждават ефекта на локалната терапия с метронидазол както в сравнение с плацебо, така и в сравнение с перорално прилаганите тетрациклини.
В продължение на девет седмици 47 пациенти с умерена до тежка розацея в двойно-сляпо проучване прилагат 0,75% метронидазолов гел от едната страна на лицето и плацебо гел върху другата половина на лицето два пъти на ден. Броят на папулите и пустулите намалява с 36% след три седмици и с 65% след девет седмици под действието на лекарството. Интензивността на еритема намаля значително, но зачервяването не изчезна напълно. От страна, лекувана с плацебо, обаче лезиите са се увеличили с 6% след три седмици и са намалели с 15% след 9 седмици. (10) Двойно-сляпо проучване, проведено с метронидазолов маз (1%) при 81 пациенти потвърждава по-добрата ефективност на метронидазол в сравнение с плацебо (11) В сравнително проучване с 76 пациенти, орално прилаганият тетрациклин (500 mg/ден) действа малко по-бързо от метронидазолов маз в 1% концентрация. И в двете групи розацеята се е подобрила по отношение на еритема, папулите и пустулите при 90% от пациентите след осем седмици. (12) Ремисията след завършване на локалното лечение с метронидазол продължава приблизително толкова, колкото след орална терапия с тетрациклин. (5)
Вероятността от нежелани ефекти като тези, възникващи след перорална терапия с метронидазол, изглежда е по-ниска при локално приложение. При проучвания за абсорбция, след локално приложение, в плазмата са открити най-много следи от метронидазол или някои от неговите метаболити; най-високите концентрации са 100 пъти по-ниски, отколкото след перорална терапия с метронидазол. (10) Възможно е само някои метаболити на метронидазол, които се произвеждат в организма в присъствието на анаеробни микроорганизми, да са канцерогенни. Проучване показа, че такива бактерии колонизират червата, но не и кожата, дори при пациенти с розацея. (13) Нежеланите ефекти, наблюдавани досега, се състоят в леко дразнене на кожата и дехидратация на кожата. Те се срещат еднакво в групите на лечение и плацебо групите. Бъбречните и чернодробните лабораторни стойности остават непроменени.
Въпреки че очевидно няма налични контролирани проучвания, други локално прилагани антибиотици (като например при акне вулгарис) също се считат за ефективни. Много дерматолози използват еритромицин в концентрации от 0,5 до 2% като външен агент за леки форми на розацея. Твърди се, че еритромицинът се понася по-добре от кожата, отколкото метронидазол.
Изотретиноин
С изотретиноин (Roaccutan®), киселинното производно на витамин А, използвано при тежки форми на акне вулгарис, са постигнати успехи в устойчива на лечение розацея папулопустулоза, розацея конглобата и ринофима. Ефективността на изотретиноин се основава, наред с други, неизвестни механизми, на намаляването на размера на себумните ацини и на подчертания противовъзпалителен ефект.
В различни по-малки неконтролирани проучвания са установени добри резултати: например от 13 пациенти, които са били лекувани с изотретиноин в доза от 0,5 до 1,0 mg/kg/ден в продължение на 28 седмици, 12 са реагирали добре на терапията. След две до три седмици лечение възпалителните ефлоресценции са намалени с 50%, след 12 седмици с 90%. Всяка себорея изчезва по време на лечението. Отокът и еритемът бавно отстъпват. При тримата пациенти с ринофима размерът на себумните фоликули намалява и отокът изчезва; частта от съединителната тъкан на ринофима не е била повлияна. (14) Въпреки това, както е потвърдено от други проучвания, оригиналната форма на носа може да бъде възстановена само чрез комбинация с хирургично отстраняване. (15) Ефектът на изотретиноин продължава дълго време след края на лечението. В последващо проследяване на германско многоцентрово проучване само четирима от 47 пациенти са претърпели рецидив, изискващ лечение след една година. (16) Не е известно как изотретиноинът влияе на очните инфекции. Известно е обаче, че самият изотретиноин може да причини блефароконюнктивит.
От нежеланите ефекти тератогенните ефекти и дехидратацията на кожата и лигавиците (с хейлит, рагади и конюнктивит) са най-важни. Други добре известни ретиноидни ефекти са уязвимостта на кожата след дълги периоди на терапия, болки в мускулите и ставите, стомашно-чревни оплаквания, промени в кръвната картина и повишаване на стойностите на липидите в кръвта. Препоръчва се повишено внимание при нарушена чернодробна функция. Въпреки че изотретиноинът води до трайно подобрение при тежки форми на розацея, употребата му е свързана с различни проблеми. Следователно лечението с изотретиноин се извършва изгодно в сътрудничество с дерматолог, който има опит с това лекарство.
Стероиди
Локално прилаганите стероиди обикновено не са показани при розацея. След краткосрочна употреба може да се очаква намаляване на възпалението и свързано клинично подобрение. В лицето обаче дългосрочното локално лечение с кортикостероиди води до изразени телеангиектазии и папулопустуларни огнища (стероидна розацея) в допълнение към добре познатата стероидна атрофия на кожата, особено след спиране на приема на стероида. Дори при розацея спирането на локално прилаган стероид винаги води до внезапно влошаване на клиничната картина. Поради това се препоръчва отнемане на кортикостероиди с едновременно приложение на тетрациклин. (17) Стероидите трябва да се използват само за кратко време, за да се облекчат досадни симптоми на кожата или очите, докато друго лекарство влезе в сила.
Лекарства в експериментален етап
Ендорфините изглежда са собствените медиатори на тялото при задействането на флъша. В резултат на това трябва да има начин за потискане на вълната с опиатни антагонисти. Всъщност беше установено, че налоксонът (Narcan®) може да инхибира индуцираното от алкохол зачервяване при пациенти с розацея. (18) Клонидинът (Catapresan®) в ниска доза от 25 до 75 mg/ден предотвратява честотата и интензивността на зачервяването на лицето. (18) Ефективността все още е твърде слабо документиран, за да може тези лекарства да се използват на практика.
Тъй като възпалителните лезии на розацеята често се колонизират от акари (Demodex folliculorum), се опитва локално лечение с хексахлороциклохексан (Jacutin®) (ефективно срещу различни кожни паразити) в концентрация от 0,25%. Първоначално силно обостряне на лезиите и силно усещане за парене отшумяха през втората седмица от терапията. След 4 до 6 седмици папулите и пустулите бяха излекувани и еритемът беше отслабен. В същото време акарите изчезват от фоликулите. (19) Crotamiton (Eurax®) също е използван и се твърди, че причинява по-ниска възпалителна реакция. Ефектът на тези две лекарства все още не е потвърден в контролирани проучвания.
Заключения
Когато се лекува розацея, препоръчително е да се продължи според стадия на заболяването и отговора на пациента. Рядко се постига пълно излекуване. Обикновено лечението трябва да продължи с прекъсвания в продължение на месеци или години. Все още няма доказани лекарства за зачервяване и телеангиектазия. Тетрациклините и метронидазолът са еднакво ефективни при лечението на папули, пустули и еритема. Местното лечение с метронидазол от време на време причинява дразнене на кожата, но според предишния опит не причинява други нежелани ефекти. Пероралното лечение с тетрациклини се счита за по-малък проблем от оралното лечение с метронидазол. Лечението с изотретиноин трябва да се ограничи до резистентни към терапия форми поради неговите неблагоприятни ефекти. Тетрациклините са избраните лекарства за очни заболявания.