Терапия на нарушения на липидния метаболизъм - диабет-новини

Налични са ефективни лекарства за лечение на нарушения на липидния метаболизъм. Ефективното лекарство има и странични ефекти. Ако сте сред пациенти с повишен риск от сърдечно-съдова смърт, тези нежелани реакции не трябва да ви възпират от лечението. Страничните ефекти обикновено са редки и почти винаги може да се намери алтернативно лечение, ако лекарството не може да се понася.

Спорт и здравословна диета срещу нарушения на липидния метаболизъм

Всички пациенти с нарушения на липидния метаболизъм трябва да участват в спортове за издръжливост. Дори незначителни спортни дейности от само 30 минути три пъти седмично значително намаляват риска от инфаркти и инсулти. Пациентите с наднормено тегло често имат смесено нарушение на метаболизма на мазнините, което се нормализира със загуба на тегло. Правилният начин за нормализиране на теглото е описан в раздела за хранене. Здравословната диета е особено важна при разстройството на метаболизма на смесените мазнини. Ако LDL се повиши, трябва да се спазва диета с ниско съдържание на мазнини. Най-честата причина за хипертриглицеридемия е алкохолът и нездравословната диета с високо съдържание на мазнини.

Медикаментозна терапия на нарушения на липидния метаболизъм

Статини: понижаване на LDL холестерола

Статините спират черния дроб да произвежда холестерол. Със статините нивата на LDL холестерола могат да бъдат намалени с 30-40%. Намаляването зависи от дозата. За съжаление, удвояването на дозата статин не намалява наполовина холестерола, а само 6% намаление (правило шест). Статините намаляват риска от инфаркти, инсулти и периферни артериални заболявания. Намаляването на LDL-C с 40 mg/dl намалява риска от коронарни събития с 23% и инсулт с 17%.

Възможни странични ефекти на статините

Статините не са без странични ефекти. Стойностите на черния дроб могат да се повишат, особено когато дозата се увеличи. Особено се страхува от мускулен срив. Пациентите изпитват болка в мускулите, в напреднал стадий мускулите се разграждат и продуктите от разпадането запушват бъбреците, което може да доведе до животозастрашаваща бъбречна недостатъчност. Следователно терапията със статини трябва да се наблюдава. Чернодробните стойности трябва да се проверяват редовно. За да се определи дали има мускулен разпад, се определя лабораторен тест, CK. Тези странични ефекти обаче не трябва да ви пречат да приемате статин. Страничните ефекти са редки и са непропорционални на риска от инфаркт или инсулт, със съответното съзвездие.

Статини и диабет тип 2

Предлагат се различни статини за лечение: аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин.

Правастатин и симвастатин трябва да се приемат вечер. За съжаление това води до това хората често да забравят да ги вземат. Правастатин и симвастатин не са по-евтини от аторвастатин и розувастатин, а аторвастатинът и розувастатинът са много по-ефективни. Поради това препоръчваме започване на лечение с аторвастатин или розувастатин. Ако по време на лечението с аторвастатин се появи миалгия, трябва да се проведе проучване с розувастатин.

Има пациенти, които реагират на всички статини с мускулна болка. Ако тези пациенти принадлежат към групата с висок сърдечно-съдов риск, е показано лечение с PSCK9 инхибитор или PSCK9 инхибитор на синтеза.

Фибрати: понижаващи триглицеридите

Фибратите увеличават разграждането на мастните киселини в черния дроб. Фибрати основно понижават триглицеридите и повишават HDL. Фибратите могат да се използват, ако статините са непоносими или в комбинация със статини, ако целевите стойности не могат да бъдат постигнати с монотерапия със статини. Комбинацията от фибрати и статини може да доведе до повишени странични ефекти. Страхува се от мускулно разпадане (рабдомиолиза). Фибратите и статините трябва да се приемат по различно време на деня (например фибрат сутрин и статини вечер), а не по едно и също време. Рабдомиолизата често се предвещава от мускулни болки. Информираните пациенти реагират на това и рабдомиолизата е много рядка за тях. При пациенти със захарен диабет тип 2, при които целевите стойности не се постигат с монотерапия със статини, комбинацията от статин с фенофибрат се оказа много изгодна в големи проучвания. Страшните късни усложнения, като ретинопатия, могат да бъдат значително намалени при големи проучвания (проучване ACCORD, проучване FIELD). Скоростта на ампутация също беше намалена с 50% с тази комбинирана терапия.

Никотинова киселина: ефект върху LDL, HDL и триглицеридите

Никотиновата киселина понижава LDL холестерола, Lp (a) и триглицеридите и повишава HDL холестерола. Те са подходящи за терапия на първични хипертриглицеридемии. Никотиновата киселина може да причини симптоми на зачервяване. Симптомите на зачервяване се проявяват чрез синьо-червено обезцветяване на лицето и шията и горната част на тялото, които се появяват внезапно и се възприемат като много неприятни от пациента. Често се бърка с алергична реакция. Освобождаването на тъканни хормони (простатни агландини) в кожата е отговорно за симптомите на зачервяване. Те водят до вазодилатация в кожата като причина за зачервяването. Припадъците са безвредни, но плашещи.

Езетрол: понижава холестерола

Ezetrol действа чрез намаляване на абсорбцията на холестерол от червата. Това понижава нивата на холестерола в кръвта. Статините инхибират собственото производство на холестерол в черния дроб на организма. Ако собственото производство на холестерол в организма е намалено, тялото реагира с повишена абсорбция на холестерол от червата. Това означава, че чрез удвояване на дозата на статин холестеролът не може да бъде намален наполовина, но понижаването на холестерола в кръвта е по-малко. Ето защо езетрол е полезна комбинация със статини. Ако статините са непоносими, той може да се използва и в монотерапия. Голямо проучване показа, че сърдечно-съдовият риск, свързан с лечението с Ezetrol и статини, превъзхожда монотерапията само със статини.

Анионообменник

Жлъчните киселини се синтезират в черния дроб и се отделят в лумена на червата. Повечето от жлъчните киселини се реабсорбират (ентеро-чернодробна циркулация). Анионообменниците прекъсват ентерохепаталния цикъл и водят до екскрецията на жлъчните киселини. Черният дроб произвежда повече жлъчни киселини от холестерола. Повишеното разграждане на холестерола води до компенсаторно увеличаване на активността на LDL рецептора. Повече LDL-C се отстранява от кръвообращението, което води до намаляване на плазмените нива на LDL-C.

Колестирамин 4,0 g/ден (саше от 1 доза)

Анионообменната смола колестирамин е едно от най-старите средства за понижаване на LDL. Колесевелам е по-ново свързващо вещество с жлъчна киселина, което може да се използва и при хиперхолестеролемия като монотерапия или в комбинация със статин или езетимиб. С анионообменниците се постига понижение на LDL-C с 18-25%. Те не повлияват HDL-C, но могат да увеличат триглицеридите при някои пациенти. Много преди терапията със статини, защитният ардиоваскуларен ефект на понижаване на LDL-C чрез анионните обменници е демонстриран в проучвания.

Най-честите нежелани реакции са стомашно-чревна непоносимост като метеоризъм, стомашна ацидоза, запек и гадене. Анионообменниците взаимодействат гастроинтестинално с много други лекарства, така че те трябва да се приемат 4 часа преди или 1 час след другите лекарства.

Омега-3 мастни киселини

Омега-3 мастните киселини понижават триглицеридите и поради това се използват предимно при първична хипертриглицеридемия. При смесени хиперлипидемии омега-3 мастните киселини могат да се комбинират със статини или фибрати за понижаване на триглицеридите. При пациенти, които преди това са имали сърдечно-съдови инциденти, лечението с омега-3 мастни киселини води до намаляване на сърдечно-съдовите събития. Превантивното поглъщане на омега-3 мастни киселини за предотвратяване на сърдечно-съдово събитие от пациенти, които все още не са имали тежки сърдечно-съдови заболявания, не е намалило смъртността, инфаркта и инсулта в проучването Orion.

PCSK9 инхибитори: силно понижаване на LDL холестерола

Описаният по-долу регулаторен механизъм на инхибиторите PCSK9 е използван за производството на нови лекарства за понижаване на LDL. Това са антитела (алирокумаб, еволокумаб), които са насочени срещу PSCK9. Тези антитела неутрализират PSCK9. В резултат на това има повече LDL рецептори на клетъчната повърхност на чернодробната клетка и повече LDL се отстраняват и разграждат.

С тези лекарства LDL може да бъде намален с 50-60%. Следователно те са най-мощните лекарства за понижаване на LDL. Това означава, че за първи път се предлагат лекарства, които могат да понижат LDL стойностите до нормални стойности дори при пациенти с фамилна хиперхолестеролемия. Недостатъкът е, че това лечение е свързано с високи разходи за терапия.

Механизъм за регулиране в инхибиторите на PCSK9

LDL холестеролът се отстранява от кръвта от черния дроб. За целта LDL се свързва с рецептор на чернодробната повърхност (LDL-R). След това LDL се поема от клетката чрез рецептора. Малки везикули (везикули) от LDL и LDL рецепторите се сливат с ендозоми. Вътрешната среда на ендозомите става кисела, т.е. рН спада и LDL се отделя от рецептора. LDL се разгражда лизозомно. LDL рецепторът мигрира обратно към клетъчната повърхност, за да поеме нов LDL. Ако има много LDL рецептори на клетъчната повърхност, много LDL се разграждат и нивата на LDL в кръвта падат. Ако има малко LDL рецептори на разположение на клетъчната повърхност, LDL стойностите се повишават. (1)

нарушения

Колко LDL рецептори са на клетъчната повърхност, все още се определя от пропротеин, който регулира PCSK9. PCSK9 се образува от самата чернодробна клетка и се освобождава в плазмата. PCSK9 се свързва с LDL рецептора. Комплексът PCSK9/LDL рецептор се придвижва обратно към лизозомите и комплексът се разгражда. В резултат на това по-малко LDL рецептори се транспортират до повърхността на чернодробната клетка. Резултатът е, че са налични по-малко рецептори за отстраняване на LDL от кръвта.

В проучването на Фурие с еволокумаб сърдечно-съдовият риск е значително намален. Проучването на Фурие е рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване. В проучването са включени 27 564 пациенти с атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания. Всички пациенти са били на терапия със статини и средният LDL трябва да бъде над 70 mg%. Пациентите са получавали или плацебо, или еволокумаб (140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно). Първичната крайна точка се състои от сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда, инсулт, хоспитализация за нестабилна стенокардия или коронарна реваскуларизация. Вторичната крайна точка се състои от сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт. Средният период на наблюдение е 2,2 години.

Лечението с еволокумаб намалява LDL от средно 92 mg% на 30 mg%. Evolocumab значително намалява относителния риск за първичната крайна точка (1344 пациенти (9,8%) спрямо 1563 пациенти (11,3%)). Вторичната крайна точка също беше значително намалена (816 (5,9% срещу 1013 (7,4%)). Това води до NNT (брой, необходим за лечение) от 67 както за първичната, така и за вторичната крайна точка. 67 означава, че 67 пациенти трябва да бъдат лекувани, за да се предотврати сърдечно-съдово събитие.В това проучване сърдечно-съдовият риск от еволокумаб при сърдечно-съдови пациенти е намален още повече до 90 mg% въпреки лечението със статини и относително добър контрол на LDL Ниските нива на LDL от 30 mg% не са имали ефект през годините на наблюдение в сравнение с плацебо. Инхибиторите на PSCK 9 нямат ефект върху HDL-C и триглицеридите. Най-честите нежелани реакции са сърбеж на мястото на инжектиране и грипоподобни симптоми.

Това означава, че за първи път се предлагат лекарства, които могат да понижат LDL стойностите до нормални стойности дори при пациенти с фамилна хиперхолестеролемия. Поради високите разходи за рецепта, употребата на инхибитори на PSCK9 е строго ограничена от GBA.

За кои пациенти могат да се предписват и възстановяват инхибиторите на PSCK9?

Пациенти с фамилна хомозиготна хиперхолестеролемия, при които възможностите за лекарства и диети за понижаване на липидите са изчерпани.

Пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия или несемейна хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия с:

  • недостатъчно понижена LDL-C стойност
  • Макс. Диетичната и лекарствена терапия за понижаване на липидите обикновено се документира за период от 12 месеца
  • потвърдено съдово заболяване, както и други рискови фактори за сърдечно-съдови събития

Пациенти с установена фамилна хетерозиготна хиперхолестеролемия, отчитайки общия риск от семеен стрес

Инхибиране на синтеза на PSCK9 с Incliseran

При липса на PSCK9 броят на LDL рецепторите на чернодробната повърхност се увеличава и повече LDL се отстранява от кръвния поток. Това се неутрализира с антителата срещу PSCK9. Inclisiran има различен подход към терапията. Намалява образуването на PSCK9, т.е. H. той инхибира протеиновия синтез на PSCK9.

PSCK9 е протеин. Протеините се състоят от аминокиселини, които са свързани с пептидни връзки. Действителното образуване се извършва в рибозомите и се нарича транслация. РНК е верига от нуклеотиди. Генетичната информация се предава чрез последователността на нуклеотидите в РНК. Транскрипцията е трансфер на генетична информация от ДНК към иРНК. По време на транскрипцията последователността на нуклеотидите в иРНК определя последователността на аминокиселините. Можете да се намесите в този процес, като въведете siRNA (малка интерферираща РНК), която изключва синтеза на PSCK9. SiRNA е свързана с N-ацетиленегалактозамин и поради това може да бъде поета от черния дроб. В цитоплазмата на чернодробната клетка siRNA се свързва с така наречения РНК-индуциран комплекс за заглушаване (RISC). Този комплекс селективно разцепва иРНК, необходима за транскрипцията на PSCK9.

Inclisiran се прилага като подкожна (подкожна) инжекция два пъти годишно. В предишната програма (проучвания на Orion) LDL холестеролът може да бъде намален с повече от 50%. Lp (a) е намален с 14-26%.

CHMP (Комитет за медицински изделия на Европейския регулаторен орган) препоръча на заседанието си през октомври 2020 г. Leqvio (Inclisiran) да получи разрешение за употреба за лечение на първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия.

Все още предстои действителното проучване на крайните точки Orion 4, чиято цел е да докаже, че инклизиран намалява и сърдечно-съдовия риск. Inclisiran се понася много добре и на мястото на инжектиране се наблюдава само локално дразнене на кожата. Допълнителни странични ефекти все още не са известни.

В допълнение към лекарствата, споменати по-горе, има и други препарати, които имат благоприятен ефект върху липидния метаболизъм. Те са по-малко ефективни и на повечето от тези препарати липсва проучване, което да докаже, че всъщност намаляват риска от сърдечно-съдови събития.

(1) Браун MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S.A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S.A. 2009; 106: 9546-9547. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2009; 29: 431-438.