Терапевтични приложения на Nicergoline
Развитието на ницерголин, 8β- (5-бромоникотиноилхидроксиметил) -1,6-диметил-10α-метоксиерголин, полусинтетично производно на алкалоиди от ергот, съставено от 5-бромоникотинова киселина, естерифицирано с ерголин, датира от края на 60-те години. Това лекарство е одобрено за първи път в Италия през 1972 г., а след това в различни европейски страни, Латинска Америка и Япония. В момента е регистриран в повече от 50 страни по света и се продава под търговското наименование Sermion ® (Pfizer).
Първоначално ницерголинът, разработен като лекарство, което действа върху кръвоносните съдове, се използва главно за лечение на мозъчно-съдови заболявания. Проучванията обаче показват, че ницерголинът проявява широк спектър от ефекти върху различни клетъчни и молекулярни механизми на съдови, тромбоцитни и невронални нива (метаболизъм, синаптична пластичност и невропротективни ефекти). Това направи възможно употребата на лекарството за лечение на различни заболявания: деменция (болест на Алцхаймер или съдова деменция), мозъчно-съдови заболявания (церебрална артериосклероза, инсулт, тромбоза и емболия, преходна церебрална исхемия, мигрена), периферни съдови заболявания (органични и функционални артериопатия на крайниците, синдром на Рейно, артериална хипертония, хориоретинални разстройства), вестибуларни нарушения от централен произход и по-рядко - глаукома, болест на Паркинсон, левкоариооза, сърбеж, симптоми на долните пикочни пътища, указващи възможна доброкачествена простатна хиперплазия.
Въпреки факта, че ницерголинът се използва широко през последните 35 години, все още няма проучване, което да обобщи цялата информация за неговия механизъм на действие, фармакокинетика, както и клинична ефикасност и безопасност при редица описани по-горе заболявания.
Фармакокинетика на ницерголин
Nicergoline има линейна фармакокинетика. Малко проучване при здрави доброволци показва, че 4-5 mg радиоактивно белязан ницерголин се абсорбира бързо и почти напълно след перорално приложение. Обемът на разпределение на ницерголин е сравнително висок (> 105 L), докато неговата бионаличност е ниска (90%) се свързва с човешките плазмени протеини, показвайки по-висока степен на афинитет към α-1-киселинния гликопротеин, отколкото към серумния албумин, както е измерено използвайки техники на равновесна диализа. Най-значимият метаболитен път на ницерголин включва хидролиза на естерни връзки до 1-метил-10-α-метокси-9,10-дихидролизергол (MMDL). След това се N-деметилира от цитохром P450 (CYP) 2D6 изоензим до 10-α-метокси-9,10-дихидролизергол (MDL). Поради такъв висок чернодробен клирънс, основните метаболити, открити в плазмата, са MDL и в по-малка степен MDL. Ницерголинът се отделя минимално с урината непроменен; MDL е 74% от дозата, екскретирана с урината. Приблизително 10% от маркираната доза от 30 mg е открита в изпражненията на здрави доброволци, докато повече от 80% в урината.
Проучванията са установили, че най-подходящата доза е 60 mg/ден, приемана по 30 mg два пъти дневно. Този режим на дозиране често се използва в клинични изпитвания на ницерголин, освен проучванията в азиатските страни (които традиционно използват по-ниски дози).
Механизми на действие на ницерголин
За да се проучи механизмът на действие на ницерголин, са проведени голям брой in vitro изследвания върху животни. Лекарството се характеризира с висока степен на афинитет към α1-адренергични рецептори и серотонинови 5-HT1A рецептори, средна степен на афинитет към α2-адренергични рецептори и 5-HT2A рецептори, както и ниска или незначителна степен на афинитет към допамин D2 и D1, както и за мускариновите рецептори M1 и M2 ... Доказано е, че ницерголинът засилва метаболизма на катехоламини (норепинефрин и допамин) в някои области на мозъка на плъхове, както и че има антисеротонинов ефект. Първоначално лекарството е разработено като антагонист на α1-адренергичния рецептор, който разширява кръвоносните съдове, намалява съдовото съпротивление и подобрява притока на кръв. Проучванията показват, че ницерголинът намалява каротидната артерия и вертебробазиларната цереброваскуларна резистентност при котките, заедно със системното понижаване на кръвното налягане, а също така променя мозъчната циркулация на кръвта и усвояването на глюкоза при плъхове. Освен това е доказано, че това лекарство инхибира агрегацията на тромбоцитите при хората.