Стеатоза на черния дроб по време; Хроничен вирусен хепатит С в търсене на виновника - медицинско списание
обобщение
Натрупването на липиди в черния дроб е често срещано при биопсии от пациенти с хроничен вирусен хепатит С. При HCV генотип 3 инфекцията тази стеатоза често е изобилна и се дължи на самия вирус; той е пропорционален на вирусната репликация и влияе върху развитието на заболяването, по-специално върху чернодробната фиброза. Той реагира на антивирусно лечение; напротив, при пациенти, заразени с други генотипове, стеатозата и фиброзата не са свързани. Стеатозата обикновено е с дискретно изобилие и не корелира с HCV репликация; не реагира на антивирусно лечение. При тези пациенти прогресията на чернодробното заболяване ще зависи от други фактори, като продължителна злоупотреба с алкохол, възраст или наднормено тегло. Точният механизъм на прогресиране на чернодробната болест при наличие на стеатоза остава да бъде изяснен, въпреки че съвременните познания позволяват да се издигнат интересни работни хипотези. Каквато и да е етиологията, нейната роля в прогресията на чернодробното заболяване сега е приета и изисква подходящо управление, като се вземе предвид неговият произход и неговата многофакторна патогенеза.
Въведение
Вирусът на хепатит С (HCV) е член на семейство Flaviviridae, отговорен за по-голямата част от случаите на хепатит, различен от A, не-B, предаван парентерално. В момента са известни шест генотипа. HCV инфекцията е често срещана, нейното разпространение варира между 0,5 до 15% от световното население. След острата фаза вирусната С инфекция продължава в около 65-80% от случаите. След това води до хроничен хепатит (фиг. 1), често усложнен от чернодробна фиброза. Може да се развие цироза и хепатоцелуларен карцином (фиг. 1). Вирусната С инфекция е едно от основните показания за чернодробна трансплантация днес. 1
Патогенеза на хроничен вирусен хепатит С
Въпреки че развитието на чернодробни лезии следователно до голяма степен зависи от вида на имунния отговор на гостоприемника, индуциран от вируса, някои хистологични характеристики, наблюдавани при хората по време на хроничен вирусен хепатит С, все пак предполагат участието на действие директно цитопатичен HCV. Те включват стеатоза. 7
Стеатоза, HCV и вирусни генотипове
Стеатозата съответства на натрупване на липиди в цитоплазмата на хепатоцитите, главно триглицериди (фиг. 2).
Делът на HCV инфектирани пациенти със стеатоза може да достигне 50%. Както при всяко хронично чернодробно заболяване, причините включват затлъстяване, лекарства, злоупотреба с алкохол, диабет и наличие на други съпътстващи инфекции. 8 Въпреки това, когато всички тези фактори са изключени, значителна част (
40%) от пациентите, заразени с HCV, поддържат стеатоза. Тази характеристика е толкова често срещана при хроничен вирусен хепатит С в сравнение с други хронични хепатити, че се използва като диагностичен хистологичен признак. 9
Поне три елемента предполагат, че това натрупване на хепатоцитни липиди съответства в някои случаи на директен цитопатичен ефект на HCV: 1) честа връзка между инфекция от генотип 3 и стеатоза (> 70% от пациентите), 10-12 2) корелация между степента на стеатоза и нивото на репликация както в серума, така и в черния дроб, 15 на вирусна РНК при инфекция с генотип 3 и 3) модулация на стеатозата по отношение на антивирусната терапия. 13,14 Това е илюстрирано по-долу (фиг. 3) с примера на пациент, заразен с генотип 3а, за който отговорът и вирусологичният рецидив след лечението вървят ръка за ръка с изчезване и повторна поява на вируса.
Противно на наблюдаваното по време на инфекция с генотип 3 на HCV, по-голямата част от пациентите, заразени с други генотипове, по-рядко имат стеатоза (12 Тежестта на стеатозата не корелира с нивото на репликация на HCV РНК; при тези пациенти други фактори отколкото вирусът трябва да се разглежда тук.12,15
В обобщение, стеатозата при хроничен вирусен хепатит С е многофакторна, зависи от заразяващия генотип и други кофактори. Това не е изненадващо, като се има предвид честотата му в общата популация (
15%). 16 При пациенти с дискретно натрупване на липиди по-общо е необходимо да се търси метаболитен произход, например наднормено тегло или прекомерна консумация на алкохол. За разлика от това, умерената до тежка стеатоза по-често присъства при пациенти, заразени с генотип 3 и може да се отдаде директно на директна репликация на HCV. От това следва, че вирусното премахване след ефективно антивирусно лечение не винаги е придружено от изчезване на липиди в черния дроб. Съответствието между вирусологичните и хистологичните отговори (напр. Загуба на HCV РНК и стеатоза) е по-очевидно при пациенти, заразени с генотип 3, въпреки че понякога може да се наблюдава и при други генотипове и може да не е пълно, когато например има принос на други фактори към стеатозата, незасегнати от антивирусни агенти.
In vitro модел на натрупване на липиди, свързан с HCV
Подробностите за взаимодействието между HCV и липидите остават неизвестни. Хепатоцитите са на кръстопътя на различни пътища на липидния метаболизъм и HCV може да повлияе едно или повече от тях едновременно. Сред различните протеини, кодирани от HCV, нуклеокапсидният или „ядрен“ протеин индуцира стеатоза в трансгенния миши модел 17 или in vitro, където се колокализира с цитоплазматичните липидни вакуоли. 18.
Компонентът на липидните капчици, който взаимодейства с вирусен протеин, все още е предмет на дебат. Някои изследвания са идентифицирали взаимодействие между ядрото и apoAII, основен компонент на липопротеините с висока плътност (HDL). 18 Въпреки това, пациентите с хроничен хепатит С имат понижено серумно ниво на апоВ, компонент на липопротеините с много ниска плътност (VLDL), 19 насочващи повече към намеса в сглобяването на VLDL. Серумното ниво на апоВ е обратно корелирано с оценката на стеатозата, докато антивирусното лечение води до връщане към нормалното серумно ниво. 19 Интерференцията между сглобяването на VLDL също е в съответствие с наблюдението, че ядрото намалява активността на микрозомалния триглицериден трансферен протеин (MTP). 20 Въпреки че прякото взаимодействие между МТР е малко вероятно, тъй като би изисквало секреция на основния протеин в лумена на ендоплазмения ретикулум, което не е съобщено, инхибирането от МТР може да бъде медиирано от кофактор. Неизвестно. Основният модел на трансгенна мишка обаче не потвърждава тези резултати относно ролята на apoB. 20.
Основен момент в експерименталните модели, използвани до момента, идва от вида на използваните вирусни конструкции, които обикновено произлизат от вирусни изолати от генотип 1; което противоречи на клиничното наблюдение, а по-скоро свързва вирусна стеатоза с генотип 3. За да изясним този въпрос, установихме модел на експресия in vitro чрез трансфекция на получени от хепатом клетки Huh-7 с вирусни изолати от трима представителни пациенти (Abid et al., непубликувани данни ): двама с инфекция с генотипове 3a и 1b, съответно, и същото ниво на интрахепатална вирусна репликация; пациентът с генотип 3а е имал тежка стеатоза (повече от 80% от хепатоцитите), докато този с генотип 1b няма стеатоза по хистология. Трети пациент, заразен с нов генотип от Сомалия, наречен 3h, представящ ниско ниво на репликация и следователно без стеатоза при биопсия.