Статини лекарства за плесен за наука
Статините са сред най-продаваните лекарства в света. Техните ползи за профилактика на сърдечно-съдови заболявания са доказани. Всичко започна със страстта, към която имаше млад японски изследовател. мухъл.
Окисляването на LDL частици в артериалната стена предизвиква възпалителен процес, който е отговорен за образуването на атероматозни плаки.
Още през 1971 г. А. Ендо започва да търси вещество, способно да инхибира този синтез. Той го търси и го намира сред това, което най-добре знае: плесени, които преди това е изследвал за техните ензими. Тогава той не подозираше, че неговото откритие ще роди група лекарства, намаляващи концентрацията на холестерол в кръвта, чиито резултати, 40 години по-късно, са впечатляващи: статините допринасят за предотвратяването на рисковете и подобрените лечения, намаляването в броя на смъртните случаи от сърдечно-съдови заболявания в Съединените щати и Западна Европа от началото на 1990 г. Въпреки това, тези заболявания все още представляват водещата причина за смърт там.
Съвременното изследване на сърдечно-съдовите патологии започва през 1961 г., когато са публикувани първите резултати от така нареченото проучване Framingham. Това голямо епидемиологично разследване, започнало през 1948 г., изследва 5 209 мъже и жени на възраст от 30 до 62 години, които живеят във Фрамингъм, малък град близо до Бостън, Масачузетс. Той разкри за първи път съществуването на фактори, улесняващи развитието на сърдечно-съдови заболявания: високо кръвно налягане, консумация на тютюн и концентрация на холестерол в кръвта над два грама на литър кръв.
Дотогава ролята на холестерола се смяташе за незначителна. Но резултатът от проучването на Фрамингъм беше само прологът към по-сложна история. Първо, не всичко е лошо с холестерола. Този липид от семейството на стеролите (чието име идва от гръцкото chole, жлъчка и стереосистеми) е основен компонент на биологичните мембрани и служи като предшественик за синтеза на витамин D и за този на стероидни хормони, като кортизол. и полови хормони (естроген, прогестерон и тестостерон). Храната осигурява само около една трета, останалото от черния дроб и в по-малка степен от други тъкани, особено червата.
Окисление на ldl
Неговата "добра страна" идва от формата му "липопротеини с висока плътност" или hdl (липопротеини с висока плътност). За разлика от ldl, той предпазва сърцето, откъдето идва и името му "добър холестерол". HDL - глобули с диаметър от 8 до 11 нанометра - предотвратяват или възпрепятстват прогресирането на атероматозната плака чрез ограничаване на скоростта и степента на окисление на LDL и чрез отстраняване на холестерола в клетките в периферните тъкани и в пенестите клетки; те го довеждат до черния дроб, където се рециклира под формата на стероли, секретирани в жлъчката. Следователно излишъкът от hdl обикновено намалява сърдечно-съдовия риск. Някои изследвания обаче показват, че необичайно високите концентрации на hdl също увеличават този риск.
Трета точка: холестеролът регулира собствения си синтез. През 1966 г. американците Marvin Siperstein и Violet Fagan показаха как: в чернодробните клетки ензимът превръща hmg - c o a (хидрокси-метилглутарил-коензим А) в мевалонат, предшественик на холестерола. Този ензим, hmg - c o a редуктаза, обаче се инхибира в замяна от холестерола (вж. Фигура 4).
Следователно в края на 60-те години имахме основна причина за сърдечно-съдови заболявания, ldl-холестерол (ldl-c) и потенциална терапевтична цел, ензимът hmg - c o a редуктаза. През 1968 г., когато А. Ендо се завръща да работи в лабораторията Sankyo след престоя си в Ню Йорк, той иска да проучи дали инхибирането на hmg-c o редуктазата може да понижи нивата на холестерола в кръвта. Трябва да съществуват, предполага той, микробни видове, способни да развият инхибитори на този ензим; конкуренцията между видовете е често срещана в живия свят и такива вещества биха им позволили да се защитят срещу тези, които се нуждаят от стеролоподобни съединения, за да растат и оцеляват. След две години изучаване на около 6000 микробни щама, А. Ендо и колегата му Масао Курода откриха две обещаващи култури.
Първият, от плесента Pythium ultimum, инхибира hmg-c o редуктазата и понижава нивата на холестерола в кръвта при плъхове, но е токсичен за черния дроб. Втората култура имаше успех. Произхожда от Penicillium citrinum, роднина на сините плесени на някои сирена (сини) и гъбите, отговорни за петна, които се разпространяват по кожата на гниещите портокали.
Изследователи от лабораторията Sankyo филтрираха култури от Penicillium citrinum. От 2900 литра филтрат те успяха да извлекат достатъчно активни съединения. Пречистването им ги доведе до мевастатин, който инхибира синтеза на мевалонат. Мевастатин има структура, аналогична на тази на субстрата за ензима hmg - c o a редуктаза. Следователно той е в състояние да се свърже с ензима и да възпрепятства действието му.
Първа стъпка: мевастатин
Това съединение обаче е ефективно само в краткосрочен план при плъхове: при по-дълги опити, дори при относително високи дози, ефектите му не запазват. За щастие един от колегите на А. Ендо му осигурява кокошки носачки. Пилешките яйца са с високо съдържание на холестерол и изглеждаха идеални за изучаване как да се намали концентрацията му в кръвта. Изследователите хранеха кокошките с търговски фураж, допълнен с мевастатин и след това измерваха концентрацията на холестерола в кръвта им. То беше намалено с 50 процента, докато теглото на животните, консумацията на храна и производството на яйца не бяха засегнати.
Блокирането на синтеза на холестерол трябва да намали както добрия, така и лошия холестерол, както hdl, така и ldl, тъй като тези частици са направени втори. Следователно това действие би рискувало да не предостави никакви сърдечно-съдови ползи. Всъщност беше установено, че лечението на плъхове с мевастатин намалява LoD, както се очаква. Но също така увеличава концентрацията на hdl малко (с около пет процента).
Самите механизми, които почти са причинили изоставянето на първите проучвания върху мевастатин, тъй като са били проведени при плъхове, са самите механизми, които правят тези лекарства ефективни при хората. Всъщност плъховете са изключение, тъй като концентрацията на LDL в кръвта им е ниска; по-голямата част от холестерола в кръвта им е под формата на hdl. Следователно намаляването на LDL има малък дългосрочен ефект върху общия холестерол.