STAT5 транскрипционните фактори имат положителен ефект върху затлъстяването в кафявите мазнини -
Звучи парадоксално и напомня на Междузвездни войни: Кафявата мазнина действа срещу бялата мазнина. По-конкретно, кафявата мастна тъкан е възможна отправна точка в борбата срещу затлъстяването. По пътя към терапия, която би могла да използва положителните свойства на кафявата мастна тъкан, изследователите от Vetmeduni Vienna сега са открили основните молекулярни причини.
Учените описват механистичните и генетични взаимоотношения на транскрипционните фактори на STAT5 върху метаболитните процеси в кафявата мазнина и техния ефект върху метаболизма на бозайниците като цяло.
Здравни проблеми с наднормено тегло и диабет тип 2
Затлъстяването и свързаният с него диабет тип 2 като решаваща отрицателна последица за здравето, както и свързаният с това повишен риск от рак за хората с наднормено тегло, представляват все по-голям медицински и икономически проблем.Особено по време на пандемия COVID-19, затлъстяване и тип 2 диабет се оказа критично отрицателен по отношение на увеличената смъртност сред засегнатите.
Според СЗО (Световната здравна организация), 54 процента от възрастните в Австрия са с наднормено тегло; от тях около 20 процента са класифицирани като затлъстели (СЗО, към 2016 г.). Докато генетичните и ендокринните дефекти са малко на брой, основната причина за вторични заболявания се дължи на намалено упражнение или преяждане, което води до излишни калории. Увеличаването на енергийните разходи чрез активиране на термогенезата на кафявата мастна тъкан е вълнуващ подход за противодействие на затлъстяването. За да се разработят терапии на тази основа обаче, е важно да се разберат молекулярните механизми, които контролират функциите на кафявата мастна тъкан.
Кафявата мастна тъкан увеличава разхода на енергия
За разлика от бялата, кафявата мастна тъкан може да извършва термогенеза. За това са отговорни висока плътност на митохондриите и експресията на протеина UCP1 (разединяващ протеин 1), който се намира в митохондриалната мембрана. Тъй като UCP1 има способността да отдели митохондриалната дихателна верига от производството на АТФ и по този начин да освободи енергия под формата на топлина, което води до увеличаване на потреблението на енергия. Кафявата мазнина може да се активира предимно по време на стимулация със студ или чрез лечение с β3-адренергични агонисти. Хроничната стимулация също така дава възможност за превръщането от бяла в „кафява“ мазнина и точно това е изучавано във Vetmeduni в сътрудничество с различни работни групи.
Първо доказателство за термогенния ефект на STAT5
Някои членове на централния сигнален път JAK (Janus kinase) -STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) вече са свързани с регулацията на мастната тъкан, но кой точно активира или деактивира какво и как все още не е изяснено. По-специално протеинът STAT5 е активен по време на развитието на мастни клетки и също така е важен регулатор в метаболизма на мазнините на бялата мазнина, което беше показано в по-ранната работа на изследователски групи във Vetmeduni Vienna. Все още обаче не беше известно дали STAT5 е важен и за функцията на термогенната кафява мастна тъкан.
Като част от тяхното проучване, представено в списание "Молекулярен метаболизъм", изследователската група за функционален геном на Ричард Моригл във Vetmeduni Vienna успя за първи път да покаже, че STAT5 е от съществено значение за функционалността и медиираната от адреналина (β-адренергична) реакция на термогенната мастна тъкан . По този начин STAT5 играе централна роля в липидния метаболизъм. Митохондриалните процеси могат да бъдат изяснени в сътрудничество с работната група на Елена Пол от Vetmeduni Vienna.
STAT5 е необходим за поддържане на температурата
По-конкретно, изследователите установиха, че генетично модифицираните мишки, на които специално липсва STAT5 в мастната тъкан, са по-чувствителни към студ и мобилизацията на липиди от кафява мастна тъкан е блокирана. В допълнение, митохондриалното дишане беше намалено в първично диференцирани кафяви адипоцити без STAT5. „Успяхме да покажем, че повишената чувствителност към студен стрес в случай на дефицит на STAT5 е свързана с намалена експресия на ключовия термогенен протеин UCP1, докато намалената липидна мобилизация се дължи на намалена активност на β-адренергичния сигнален път. В допълнение, трансформацията на бяла мастна тъкан в кафява мастна тъкан след хронична β3-адренергична стимулация, при мишки, на които липсва STAT5 в мастната тъкан, е намалена ”, казват двамата първи автори Дорис Калтенекер и Катрин Спирк от Института за животновъдство и генетика.
Инактивиране на STAT5 като възможна терапия за метаболитни заболявания
Настоящото проучване предостави първите доказателства, че STAT5 е определящ за β-адренергичната реактивност на кафявата мастна тъкан. STAT5 е не само важен за мобилизирането на свободни мастни киселини в тъканта за увеличаване на термогенезата и митохондриалното дишане, но също така определя капацитета на индуцираното от β-адренергичното „покафеняване“ на бялата мазнина. Първите автори казват: „Тези нови прозрения за изискванията на STAT5 за физиологията на термогенната мазнина и нейната роля в липидния метаболизъм могат да проправят пътя за бъдещи изследвания, изследващи как инактивирането на STAT5 е свързано с резултатите от метаболитни заболявания със затлъстяване. "
Особено когато се използват инхибитори на STAT5 при изследване на рака, инфекциозни заболявания или хронично възпаление, тези открития са от особено значение в основните изследвания на транслационно ниво. Тези физиологични прозрения в сложните метаболитни процеси са от централно значение по отношение на разработването на клинично значими нови инхибитори JAK-STAT5, които се прилагат при високо налягане в лабораторията на Ричард Моригл.