Специално откритие Обща хранителна добавка може да стимулира имунотерапията срещу
Изследване на Ludwig Cancer Research открива механизъм, чрез който суровата вътрешна среда на тумора саботира Т-лимфоцитите, основните клетъчни агенти на противораковия имунен отговор.
Публикувано в Nature Immunology, изследването описва как различни стресови фактори, преобладаващи в туморната микросреда, нарушават генераторите на енергия или митохондриите на Т-клетките, които инфилтрират тумори (TIL), изтласквайки ги в бавно състояние, известно като терминално изтощение.
Изследването, ръководено от Лудвиг Лозана, асоцииран член на Ping-Chih Ho, също установява, че широко достъпната хранителна добавка - никотинамид рибозид (NR) - помага на TIL да преодолеят митохондриалната дисфункция и да запазят способността си да атакуват. тумори при мишки - меланом и рак на дебелото черво.
„TIL често имат висок афинитет към антигени, изразени от раковите клетки“, казва Хо. „Това означава, че по принцип той трябва да атакува енергично раковите клетки. Но често не виждаме това. Хората винаги са се чудили защо, защото това предполага, че най-добрите войници на имунната система са уязвими, когато навлязат на бойното поле на тумора. Нашето проучване предоставя механистично разбиране защо това се случва и предлага възможна стратегия за предотвратяване на ефекта, който може да бъде оценен бързо в клиничните изпитвания “, обяснява той.
Вътрешните ями на туморите често са лишени от кислород и основни хранителни вещества като захар глюкоза. Клетките в тези стресови условия коригират метаболитните си процеси, за да компенсират - например, като произвеждат повече митохондрии и изгарят мастните резерви за енергия.
При туморите е известно, че продължителната стимулация от ракови антигени изтласква TILs в изтощено състояние, маркирано с експресия на PD-1 - сигнален протеин, който потиска отговорите на Т-клетките и е насочен от съществуващите имунотерапии, блокиращи точки. контрол ". Ако се издържи, такова изчерпване може да стане перманентно, да продължи, дори когато стимулът на раковите антигени бъде премахнат.
Хо и колеги установиха, че изчерпаните TIL са пълни с повредени митохондрии - или „деполяризирани“. Подобно на старите батерии, деполяризираните митохондрии по същество нямат напрежението, необходимо за генериране на енергия. Функционалният анализ показа, че тези Т клетки с най-деполяризирани митохондрии се държат по-скоро като окончателно изчерпани Т клетки, според Хо.
Хо и колегите посочват, че натрупването на деполяризирани митохондрии се причинява главно от неспособността на TIL да отстранява и смила увредените чрез процес, известен като митофагия. „TIL могат да произвеждат нови митохондрии, но тъй като не елиминират старите, им липсва място за адаптиране на новите“, каза Хо.
Геномите на тези TILs също са препрограмирани чрез епигенетични модификации - химични групи, добавени към ДНК и нейните протеинови опаковки - за индуциране на модели на генна експресия, свързани с изчерпване на терминалите.
Изследователите установяват, че разграждането на митофагията произтича от сближаване на фактори: хронична стимулация от ракови антигени, PD-1 сигнализиране и метаболитен стрес от липса на хранителни вещества и кислород. Те също така показват, че епигенетичното препрограмиране, което фиксира TILs в крайно изтощено състояние, е следствие, а не причина за митохондриална дисфункция.
Какво казват други изследвания
Свързана работа на други изследователи - включително съавтори в настоящото проучване, изследовател на Лудвиг Лозана Никола Ванини и директор на клона на Лудвиг Лозана Джордж Кукос - показа, че NR, химичен аналог на витамин В3, може да стимулира митофагията и да подобри митохондриалния капацитет. други типове клетки.
Имайки това предвид, изследователите проучиха дали NR може също да попречи на TIL да се ангажират с изчерпване на терминала. Техните експерименти с клетъчни култури показват, че добавката подобрява митохондриалната годност и повишава функцията на Т-клетките при стресове, подобни на тези на туморната микросреда.
По-специално, хранителните добавки с NR стимулират антитуморната активност на TILs в модел на мишка кожа и рак на дебелото черво. Когато се комбинира с анти-PD-1 и друг тип блокиращ контролен пункт, анти-CTLA-4 имунотерапия, той значително инхибира туморния растеж при мишки.
По този начин беше показано, че бихме могли да използваме хранителен подход за подобряване на имунотерапията като контролна точка за рак, според Хо. Сега той и колегите му изследват сигнали от деполяризирани митохондрии, които епигенетично препрограмират TIL за терминално изчерпване - информация, която може да се приложи по-общо за подобряване на имунотерапията на рака.