Ситаглиптин

Инхибитор на дипептидил пептидаза-4 за пациенти със захарен диабет тип 2

Роланд Бютнер, Регенсбург, Анемари Муш и Сузане Хайнцл, Щутгарт

Ситаглиптин е първият представител на нова група вещества за лечение на пациенти със захарен диабет тип 2, инхибиторите на дипептидил пептидаза-4. Ситаглиптин инхибира разграждането на инкретините GLP-1 и GIP и в зависимост от концентрацията на глюкоза увеличава секрецията на инсулин от бета клетките на островчетата Лангерханс.
Ситаглиптин може да се приема веднъж дневно поради дългия му полуживот от 12 часа. Ситаглиптин е одобрен в Германия за пациенти със захарен диабет тип 2 за подобряване на контрола на кръвната захар в комбинация с метформин или тиазолидиндион, ако диета и упражнения плюс метформин или тиазолидиндион не намаляват в достатъчна степен кръвната захар. Ситаглиптин е неутрален спрямо теглото и се понася добре.
Лекарствена терапия 2007; 25: 436-40.

Регулирането на нивото на кръвната захар се осъществява главно чрез пептидните хормони инсулин и глюкагон, които се произвеждат в островчетата Лангерханс на панкреаса. Инсулинът се произвежда и освобождава в бета клетките и глюкагон в алфа клетките на островите Лангерханс. Ако концентрацията на глюкоза в кръвта се увеличи, се отделя повече инсулин. В резултат на това мускулите и мастната тъкан абсорбират повече глюкоза: нивото на кръвната захар спада. Когато нивото на глюкозата в кръвта е ниско, се секретира повече глюкагон, който насърчава образуването и освобождаването на глюкоза от чернодробните клетки в кръвта.

Нарушената функция на бета и алфа клетките на панкреаса заедно с периферната инсулинова резистентност се считат за патофизиологична основа на захарен диабет тип 2. Дисфункцията на бета клетките и инсулиновата резистентност започват много години преди клиничната проява на захарен диабет тип 2. Към момента на диагностициране, около 50% са вече от бета клетките загинали (фиг. 1). Един маркер на бета клетъчната дисфункция е повишеното ниво на проинсулин.

Според по-скорошни открития инкретините участват и в регулирането на нивото на кръвната глюкоза. Инкретините са пептидни хормони, които се произвеждат в лигавицата на тънките черва; важни представители на този хормонален клас са глюкагоноподобният пептид 1 (GLP1) и глюкозозависимият инсулинотропен пептид (GIP). В животинския модел GIP и GLP-1 стимулират растежа и освобождаването на инсулин от бета-клетките на панкреаса. GLP-1 също инхибира секрецията на глюкагон на алфа клетките. Голямо предимство на секрецията на инсулин, предизвикана от инкретините, е зависимостта му от ентерално доставяната глюкоза: Обикновено след перорално приложение на глюкоза се отделя значително повече инсулин, отколкото след интравенозно приложение на същото количество глюкоза. Този така наречен инкретинов ефект (фиг. 2) се основава на действието на GLP-1 и GIP.

При диабетици тип 2 инкретиновият ефект е намален. От това беше направено заключението, че при диабетици тип 2 повишаването на нивото на инкретин може да бъде терапевтично полезно. Инкретините обаче имат само много кратък ефект: GLP-1 се инактивира в организма в рамките на няколко минути от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). Този ензим се намира в чревните и бъбречните мембрани на четките, в капилярния ендотел и в разтворима форма в кръвния поток.

Тук влизат в действие инхибиторите на DPP-4 (фиг. 3). По този начин DPP-4 инхибиторите увеличават концентрацията на GLP-1 и по този начин действат като усилватели на инкретина. Като цяло те имат подобен профил на активност като инкретиновите миметици, например екзенатид (Byetta®) [вж. Лекарствена терапия 2007; 25: 284–9]. За разлика от екзенатид, DPP-4 инхибиторите могат да се прилагат орално.

DPP-4 инхибитор ситаглиптин

Ситаглиптин (Januvia®) (фиг. 4) е първият представител на новия клас DPP-4 инхибитори за орална терапия на диабет тип 2. Той беше одобрен в Европа на 21 март 2007 г.

Фармакодинамика

Ситаглиптин се свързва с DPP-4 и по този начин води до обратимо, конкурентно инхибиране на този ензим (Ki = 9 nM, IC50 = 18 nM). Увеличението на инкретиновия ефект води до глюкозозависимо отделяне на инсулин, което от своя страна води до спадане на нивото на кръвната захар. Афинитетът на ситаглиптин към DPP-8 и DPP-9, чиято физиологична функция все още не е известна, е нисък. Това е важно, тъй като инхибирането на DPP-8/9 може да развие токсични ефекти.

Когато е приложена единична доза между 25 и 200 mg ситаглиптин при пациенти със захарен диабет тип 2 (n = 58), могат да бъдат демонстрирани следните дозозависими ефекти [съгласно Herman G, et al. J Clin Endocrin Metabol 2006]:

Инхибиране на активността на DPP-4 в продължение на 24 часа
Увеличение на концентрацията на активен инкретин (приблизително двойно)
Повишаване на нивата на инсулин и намаляване на нивата на глюкагон
Намаляване на концентрацията на глюкоза след перорално излагане на глюкоза

Фармакокинетика (табл. 1)

Ситаглиптин може да се приема независимо от приема на храна. След перорално приложение ситаглиптин се абсорбира бързо. Максималните плазмени концентрации се достигат 1 до 4 часа след поглъщане. Свързването с плазмените протеини е относително ниско. Полуживотът над 12 часа позволява да се прилага веднъж дневно. Степента и продължителността на инхибирането на DPP-4 не зависят от пола или индекса на телесна маса. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст.

При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане употребата не се препоръчва поради липса на опит.

Клинични проучвания

Монотерапия

В три рандомизирани, двойно-слепи и плацебо контролирани проучвания фаза III са изследвани ефикасността и поносимостта на монотерапия със ситаглиптин при пациенти със захарен диабет тип 2 над 12 (Япония), 18 и 24 седмици. В проучванията на пациентите (n = 150, n = 512 и n = 741, съответно), които са имали стойност на HbA1c между 7 и 10% след двуседмична фаза на единично сляпо въвеждане - в която са получавали плацебо - са дадени, или 100 или 200 mg ситаглиптин дневно или плацебо. Критериите за ефективност на лечението бяха влиянието върху стойността на HbA1c, както и нивата на кръвната захар на гладно и след хранене.

Във всички проучвания стойността на HbA1c е била значително намалена от ситаглиптин в сравнение с плацебо: След 18 седмици стойността на HbA1c е спаднала от средно 8.1% плацебо-коригирана с 0.60 процентни пункта в 100 и с 0.48 процентни пункта в от групата от 200 mg (всеки p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, et al. Ефикасност и безопасност на инхибитора на дипептидил пептидаза-4 ситагиптин като монотерапия при пациенти със захарен диабет тип 2. Diabetologia 2006; 11: 2564-71.

R osenstock J, Brazg R, Andryuk P, et al. Ефикасност и безопасност на дипептидил пептидаза-4 инхибитора ситаглиптин, добавен към продължаваща терапия с пиоглитазон при пациенти с диабет тип 2: 24-седмично, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване. Clin Ther 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G, et al. Ситаглиптин, селективен инхибитор на DPP-4, се понася добре при пациенти с диабет тип 2: обобщен анализ на 5141 пациенти в клинични изпитвания до 2 години. 67-та годишна научна сесия на Американската диабетна асоциация, Чикаго, 22-26 юни 2007 г .: Резюме 0534-P.

Великобритания проспективно проучване на диабета 16. Преглед на 6-годишната терапия на диабет тип II: прогресиращо заболяване. Великобритания Проспективна група за изследване на диабета. Диабет 1995; 44: 1249-58.

Прив.-Доз. Д-р мед. Роланд Бютнер, Клиника и поликлиника по вътрешни болести I, Университет в Регенсбург, 93042 Регенсбург, имейл: [email protected]
Д-р обратно нат. Анемари Муш, д-р обратно нат. Susanne Heinzl, редактор на лекарствена терапия, Birkenwaldstrasse 44, 70191 Щутгарт

Фиг. 1. Патофизиологичен ход на захарен диабет
IGT = нарушен глюкозен толеранс