Системни противогъбични спасители при гъбични инфекции PTA форум
От Brigitte M. Gensthaler / Гъбичните инфекции във вътрешните органи са животозастрашаващи. Така наречените системни микози обикновено засягат болни хора с отслабена имунна система. Следователно пациентите в интензивните отделения са особено изложени на риск. Съвременните противогъбични средства действат срещу голям брой опасни гъбички.
Гъбите са навсякъде. Всички са постоянно изложени на тях. Те живеят в земята, във водата, от отпадъците, във вентилационните канали и маркучи, в храната, в червата, а също и върху кожата на хората и животните.
"width =" 300 "height =" 196 "/>
Системните микози се страхуват особено в отделенията за интензивно лечение. Приблизително всеки пети пациент с отравяне на кръв също е заразен с гъбички.
Кратък екскурз в биологията: гъбите имат разграничено клетъчно ядро, клетъчна мембрана и клетъчна стена. Те не са бактерии, но не са и растения, тъй като им липсва способността да фотосинтезират. Следователно гъбите се нуждаят от органичен материал, за да живеят. Отделните видове се различават значително по размер и външен вид: някои са микроскопични, например гъби с дрожди, други образуват видимо плодно тяло, например годни за консумация гъби. Гъбите играят незаменима роля в производството на храни, например хляб, бира и вино. Плесените правят някои сирена деликатес. Важно за фармацията: плесените произвеждат антибиотици като пеницилин.
Днес са известни около 100 000 вида гъби. Повечето от тях не представляват заплаха за хората. Учените оценяват патогенните видове на около 200, което означава, че само те могат да предизвикат заболявания (микози). И тези видове също обикновено са безвредни. Но когато имунната система на човек отслабне или заболявания като рак или захарен диабет отслабят тялото, гъбичките могат да се разпространят върху или в тялото.
Потенциално патогенните гъби включват дерматофити, дрожди и плесени. Ако инфекцията е ограничена до кожата и лигавиците, експертите говорят за повърхностна гъбична инфекция. Примери за това са гъбички по краката и ноктите (tinea pedis, онихомикоза), вагинални гъбички (вулво-вагинална кандидоза) или орална млечница (кандидоза на устата). Ако обаче дрожди и плесени се разпространяват в тялото и атакуват кръвта, вътрешните органи или цели органи, има инвазивна гъбична инфекция или системна микоза. Тези инфекции са много по-редки, но животозастрашаващи.
Най-често типовете Candida от групата на дрождите, например Candida albicans, предизвикват системни микози. През последните години микробиолозите все по-често определят така наречените неалбикански видове Candida като причина. Инфекциите, причинени от мухъл, наречени Aspergillus, нарастват. Нарастват и смесените инфекции с няколко вида гъби, с бактерии или с „екзотични“ видове като фузария или зигомицети. Системните микози са кръстени на техния причинител, например кандидоза, аспергилоза или криптококоза. Криптококите също принадлежат към гъбичките с дрожди.
Имунодефицитът отваря вратата
„Здравите хора не получават инвазивна микоза, защото непокътната имунна система отблъсква гъбичките“, информира д-р. Ханс-Петер Лип, главен фармацевт на аптеката в клиниката в Тюбинген, в разговор с PTA-Forum. Само когато здравият човек е изложен на много високи концентрации на гъбични спори, може да има риск. "Но това са абсолютни рядкости."
Реална опасност от гъбички заплашва само когато имунната защита на човек е силно отслабена. „Системните микози се появяват по-често при пациенти, подложени на имуносупресия или след обширна коремна операция“, казва Лип. Например имунната система е отслабена при пациенти с рак на кръвта (левкемия), с туморно заболяване и при хора с напреднала ХИВ инфекция и след трансплантация на костен мозък или стволови клетки. Като допълнителни рискови фактори фармацевтът споменава изкуствената вентилация, централния венозен катетър и продължителната употреба на кортикостероиди или широкоспектърни антибиотици. Лошо адаптирани диабетици, пациенти с дълбоки наранявания и изгаряния и недоносени бебета също са изложени на риск.
Кандидоза и аспергилоза
Особено в отделенията за интензивно лечение, в хирургичните и онкологичните отделения на клиниката, пациентите са по-склонни да развият системни микози: Според европейски проучвания около всеки пети пациент с отравяне на кръвта (сепсис) в интензивно отделение също е засегнат от инвазивни гъбички.
"width =" 200 "height =" 373 "/>
Плесените от рода Aspergillus получиха името си, защото изглеждат подобно на Aspergillum, пръчката, с която светената вода се поръсва в маси.
Снимка: медицинска снимка/Институт Каге
Това не е признак за лоша хигиена. Лип обяснява защо: „Инвазивните инфекции с Candida се задействат ендогенно, което означава, че гъбичките, които обикновено живеят в червата и по лигавиците на пациента, проникват оттам в други части на тялото. Това се благоприятства, например, от големи коремни операции. След това гъбичките могат да се разпространят при имунокомпрометирани пациенти. «Патогените се установяват в черния дроб, бъбреците и далака, костите и ставите, в мозъка, сърцето или вътрешността на очите и причиняват тежко възпаление в органите. Треска и признаци на сепсис придружават животозастрашаващата инфекция. Един на всеки десет пациенти с патогени Candida в кръвта умира.
Пневмония, причинена от гъбични спори
Инвазивните Candida инфекции са около седем до десет пъти по-чести от тези с видове Aspergillus, например Aspergillus fumigatus. „Спорите на Aspergillus са навсякъде в земята и в праха. Те достигат до пациента чрез неподходящи вентилационни системи, строителни работи в болницата или мръсни обувки. Ето защо саксийните растения са табу в болничната стая, както и прашните обувки за посетителите “, обяснява Лип. Ако сериозно болни хора вдишат спорите на гъбичките, съществува риск от тежка пневмония. „Ако аспергилусът проникне в мозъка, шансовете за оцеляване са лоши.“ В зависимост от имунния статус, 20 до 40 процента от страдащите от аспергилоза умират въпреки лечението.
Криптококите също могат да причинят пневмония. Тези дрожди също се намират в почвата и особено в изпражненията на гълъби и също причиняват менингит и кожни симптоми с мехури.
Удряйте силно и рано
„В случай на системна микоза са необходими бързи действия“, подчертава Лип. „Мотото е: Удряйте силно и рано.“ Това, което се има предвид, е ранна терапия с широко ефективен антимикотик. „Трябва да започнем с правилното лекарство през първите 6 до 24 часа след началото на инфекцията. Тъй като след като гъбите достигнат по-дълбоките отделения, смъртността се увеличава значително. "
Поради това лекарите обикновено дават на пациентите антимикотици „по подозрение“, ако пациентите с неутропения (твърде малко неутрофили в кръвта) развият висока температура, която не може да бъде намалена с антибиотици. Рискът патогените да станат резистентни е много по-нисък, отколкото при антибиотиците, обяснява Лип: "При гъбичките процесът на развитие на резистентност е приятно бавен."
„Целевата“ терапия е възможна едва след като патогенът бъде идентифициран в лабораторията. Често обаче високорисковите пациенти получават антимикотик като превантивна мярка, например пациенти с рак на кръвта, дългосрочно имуносупресирани, например след трансплантация на костен мозък или стволови клетки, или такива, които също са заразени с вирус.
Най-важните антимикотици са (вж. Също таблицата):
- Полиени като амфотерицин В,
- Азоли като позаконазол, вориконазол и флуконазол,
- Ехинокандини като каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.
Системни противогъбични средства, използвани за лечение на инвазивни микози
| Полиени | Амфотерицин В дезоксихолат Липозомен амфотерицин В Амфотерицин В липиден комплекс | парентерално |
| Триазоли | Флуконазол Итраконазол Вориконазол Позаконазол | парентерално, орално парентерално, перорално парентерално, орално перорално |
| Ехинокандини | Каспофунгин Анидулафунгин Микафунгин | парентерално |
| Антиметаболити | Флуцитозин | парентерално |
Всички те действат върху външната обвивка на гъбата - тънкоклетъчната мембрана или поддържащата клетъчна стена над нея. За щастие, тъй като човешките клетки са структурирани по различен начин, противогъбичните лекарства почти не им влияят.
Амфотерицин В (като разтвор с дезоксихолат) се използва от 1959 г. В продължение на десетилетия това беше единственият системно активен противогъбичен агент с широк спектър на действие. Полиените атакуват градивните елементи на мембраната на гъбичните клетки, ергостеролите и правят мембраната пореста. В резултат на това гъбичната клетка на практика се изчерпва и умира.
Амфотерицин В действа добре срещу много видове Candida и Aspergillus, както и срещу други проблемни гъбички и се прилага парентерално като инфузия с продължителност няколко часа. Високоефективният полиен има ясен недостатък: причинява масивни увреждания на бъбреците. Това може дори да доведе до остра бъбречна недостатъчност, която понякога е фатална. Може също да изпитате треска, студени тръпки и мускулни болки.
Амфотерицин В се използва и локално
Медицинските дружества вече не препоръчват амфотерицин В деоксихолат в настоящите си насоки или го препоръчват само в краен случай, ако няма алтернативи. PTA и фармацевтите също са запознати с амфотерицин В за локална терапия, например за млечница през устата. Когато се прилага локално, молекулата не се абсорбира.
Липидни формулировки като липозомен амфотерицин В (AmBisome ®) и амфотерицин-В липиден комплекс (Abelcet ®) се понасят по-добре, но са по-скъпи. Липозомният състав е одобрен за терапия от първа линия на гъбични инфекции, а липидният комплекс - само за терапия от втора линия.
Мощен растеж в триазолите
Веществата от голямата група азоли инхибират биосинтеза на ергостерол. Триазолите итраконазол и флуконазол са одобрени за лечение на системни микози. През последните години бяха добавени вориконазол и позаконазол, които са особено ефективни срещу видове Aspergillus и някои по-редки гъбички.
"width =" 250 "height =" 210 "/>
Рискът от развитие на системна микоза е особено висок при пациенти, които се нуждаят от изкуствена вентилация. Ако се заразят с аспергилоза, смъртността е до 40 процента въпреки терапията.
Флуконазолът е най-често използваният противогъбичен агент при кандидоза, тъй като е силен срещу Candida albicans. Някои видове Candida обаче са устойчиви на него. В допълнение, лекарите предписват флуконазол на пациенти с тумор - обикновено в по-ниски дози - за предотвратяване на кандидоза по време на химиотерапия или лъчетерапия и за пациенти с отслабена имунна система. Флуконазол се предлага на пазара като интравенозна инфузия и като таблетки или сок. Итраконазол се използва също за терапия и профилактика. Активната съставка се предлага като концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор, както и в капсули и като разтвор за перорален прием.
Според указанията на професионалните асоциации, вориконазолът е лекарството по избор за повечето инфекции с Aspergillus. Веществото също така открива патогени, проникнали в мозъка (аспергилоза на ЦНС). Вориконазол е ефективен и срещу видове Candida и някои по-редки гъбички. Чернодробната дисфункция и преходните зрителни нарушения са често срещани странични ефекти. Лекарят може да избира от три дозирани форми: разтвор за интравенозна инфузия, филмирани таблетки и сух сок. Един проблем при преминаването от интравенозно към перорално приложение обаче е силно вариращото ниво на кръвта по време на перорално приложение.
Позаконазол е ефективен и срещу аспергилус и някои по-редки видове гъбички като зигомицети и обикновено се понася сравнително добре.
Добре посъветван за азолите
Ако пациентът представи рецепта за противогъбично лекарство в аптеката, системната микоза не винаги е налице. Флуконазол и итраконазол също се предписват за лечение на гъбички по ноктите (вж. Интервю: Гъбичките по ноктите никога не се лекуват от само себе си).
„Има две типични показания за перорално приложение, което обикновено се прави амбулаторно“, съобщава фармацевтът на Lipp. От една страна, на пациентите след трансплантация на стволови клетки се дава профилактично антимикотично средство за 100 дни, за да се предотврати гъбична атака. От друга страна, билковата терапия продължава орално в продължение на 14 дни след успешно лекувана системна микоза, за да се потисне възможно най-надеждното обостряне на инфекцията.
Капсулите флуконазол могат да се поглъщат цели преди или по време на хранене, а итраконазол капсули директно след хранене. Той трябва да приема суспензията на позаконазол - ако е възможно - по време или след хранене, съдържащо мазнини. Тъй като позаконазол и итраконазол се абсорбират добре само когато стойността на pH в стомаха е ниска, киселите напитки се консумират евтино и по възможност трябва да се избягват блокерите на протонната помпа, ако е възможно.
Това не е така при вориконазол: тъй като едновременното хранене намалява абсорбцията с около 20%, пациентът трябва да приема лекарството на празен стомах, т.е. най-малко един час преди или два часа след хранене. Освен това, PTA или фармацевтът трябва да препоръчат да се избягва прякото слънце, тъй като при продължителна употреба понякога могат да се появят кожни обриви (фотодерматози).
Един проблем с всички триазоли: Те инхибират важните цитохром Р450 ензими, които участват в метаболизма на много лекарства. Това води до многобройни взаимодействия с други лекарствени продукти, които също се разграждат от тези ензими. Това има последици за самолечението. „По време на антимикотична терапия пациентът трябва абсолютно да избягва препаратите от жълт кантарион и също така да не пие сок от грейпфрут“, подчертава Лип.
Най-младата група вещества сред антимикотиците са ехинокандините. Веществата каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин нарушават структурата на гъбичната клетъчна стена; гъбите умират или вече не могат да растат. Тъй като човешките клетки нямат клетъчна стена, ехинокандините не им увреждат.
Каспофунгин действа добре срещу инвазивни инфекции Candida и Aspergillus, но не и срещу по-редки гъбички като криптококи. Одобрението на анидулафунгин е ограничено до инфекции с Candida. Същото се отнася и за Микафунгин, който излезе на немския пазар едва през 2009 г. Професионалните дружества сега препоръчват ехинокандините като първи избор за пациенти с инвазивни инфекции Candida. Флуконазол може да се използва само като първо лекарство за по-малко тежко болни пациенти.
Исторически поглед към Аспергил
Ако погледнете Aspergillus под микроскопа, малката му глава напомня на главата за лейка, от която бликат капки вода. Това даде на гъбата своето родово име, лейка може да плесен. Латинското му фамилно име също произлиза от външния му вид: По време на католическата литургия светата вода се поръсва с перфорирана метална топка върху пръчка, така нареченият аспергилум.
Биологът Пиетро Антонио Микели (1679 до 1737), който пръв описва гъбата през 1729 г., е имал тази асоциация. Мичели се смята за баща на микологията. Първо работи като градинар в Ботаническата градина на Флоренция, по-късно като асистент на професор по ботаника. Накрая той извади книга, в която каталогизира повече от 1900 предимно ниско видове, включително 900 вида гъби.
В началото на 19 век ботаниците и зоолозите многократно наблюдават „разрастване на плесени“ в дихателните органи на птиците, без да знаят какво е това. През 1841 г. френски учени за първи път установяват връзка между „промените“ в белите дробове на елените и гъбичките. Неговото много кратко и неточно описание е може би първата писмена документация за аспергилоза при бозайници.
Шест години по-късно студентът по медицина Теодор Слайтер (1817 до 1895) от Грайфсвалд описва първия сигурен случай на белодробна аспергилоза при хората в своята дисертация. През 1856 г. германският лекар Рудолф Вирхов (1821-1902) възлага рисунката си към рода Aspergillus. Вероятно беше Aspergillus fumigatus. Вирхов направи предложение да групира плесенните болести под името микози и ги подраздели според местоположението им върху ноктите, кожата или бронхите. Получените термини като онихо- и дерматомикози се използват и до днес. В рецензия за микозите Вирхов пише: „По време на цезарово сечение на жена, починала от пневмония, (лекарите) откриха ... гъби в пещера. По стените на пещерата седеше черна маса, състояща се от нишки със сферични тела между тях; отделни нишки стърчаха от тълпата и показваха малка глава в подутия край, който беше заобиколен от яйцевидни клетки като листа. "
Тъй като ехинокандините са високоефективни и относително добре поносими и могат да се комбинират и с други лекарствени вещества, те заемат твърдо място в антимикотичната терапия в болниците. Друг плюс: нивата в кръвта се колебаят само малко. Изгодно е, че дозата на каспофунгин не трябва да се коригира при пациенти в напреднала възраст и при пациенти с бъбречно увреждане, а при пациенти с чернодробно увреждане.
Повече успех чрез комбинация?
Въпреки съвременната интензивна терапия, аспергилозата винаги застрашава живота на болните. Ето защо учените изследват дали комбинацията от различни противогъбични лекарства ще помогне на пациентите по-добре. "В момента се провежда проучване с пациенти, получаващи или вориконазол плюс анидулафунгин, или просто вориконазол," съобщава Lipp. Това проучване ще определи курса за бъдещи терапии. За разлика от тях, кандидозните инфекции не се комбинират.
Комбинацията от флуцитозин (5-флуороцитозин) с амфотерицин В или производно на азол вече е установена, тъй като в противен случай бързо се развива резистентност към флуцитозин. Основната индикация е инфекции с криптококи. Не е достатъчно проучено дали комбинацията от азоли и полиени има предимства.
От няколко години изследователите работят върху ваксина срещу повърхностни и инвазивни гъбични инфекции. Но дали и кога може да се използва ваксинация при високорискови пациенти, все още е напълно отворено. /