Синтез на холестерол, регулиране
Холестеролът е стероид, който е характерен само за животински организми. Той се синтезира в много човешки тъкани, но основното място на синтез е черният дроб. В черния дроб се синтезират повече от 50% от холестерола, в тънките черва - 15-20%, останалата част от холестерола се синтезира в кожата, надбъбречната кора, половите жлези. Около 1 g холестерол се синтезира в тялото на ден; 300-500 mg се доставя с храна. Холестеролът (холестерол) е монохидратен алкохол. Включва циклопентанперхидрофенантренови пръстени и странична верига с 8 въглерода. Биосинтезата на холестерола се осъществява в ендоплазмения ретикулум. Източникът на всички въглеродни атоми в молекулата е ацетил-SCoA, който идва тук от митохондриите като част от цитрата, както и при синтеза на мастни киселини. При биосинтеза на холестерол се консумират 18 молекули АТФ и 13 молекули NADPH. Холестеролът се образува в повече от 30 реакции, които могат да бъдат групирани в няколко етапа: 1. Синтез на мевалонова киселина. Първите две реакции на синтез съвпадат с реакциите на кетогенеза, но след синтеза на 3-хидрокси-3-метилглутарил-SCoA се активира ензимът хидроксиметил-глутарил-SCoA редуктаза (HMG-SCoA редуктаза), образувайки мевалонова киселина.
2. Синтез на изопентенил дифосфат. На този етап към мевалоновата киселина са прикрепени три фосфатни остатъка, след което тя се декарбоксилира и дехидратира.
3. След комбиниране на три молекули изопентенил дифосфат се синтезира фарнезил дифосфат.
4. Синтез на сквален се получава, когато два остатъка от фарнезил дифосфат са свързани.
5. След сложни реакции линейният сквален се циклизира до ланостерол.
6. Отстраняването на излишните метилови групи, редукцията и изомеризацията на молекулата води до появата на холестерол.
Регулиране на синтеза. Регулаторният ензим е хидроксиметилглутарил-SCoA редуктаза, чиято активност може да се промени със фактор 100 или повече.
2. Ковалентна модификация по време на хормонална регулация: инсулинът, активирайки протеин фосфатазата, насърчава прехода на ензима в активно състояние. Важна последица от тази регулация е активирането на кетогенезата при липса на инсулин. Глюкагонът и адреналинът чрез механизма на аденилатциклазата активират протеин киназа А, която фосфорилира ензима и го превръща в неактивна форма.
3. Скоростта на биосинтеза на холестерола зависи също от концентрацията на специфичен протеин носител, който осигурява свързване и транспорт на хидрофобни метаболити на междинен синтез.
Естерификация на холестерола. В някои тъкани хидроксилната група на холестерола се естерифицира, за да образува повече хидрофобни молекули, наречени холестеролови естери. Реакцията се катализира от вътреклетъчния ензим AXAT (ацилКоА: холестеролайилтрансфераза). Реакцията на естерификация се появява и в кръвта в HDL, където се намира ензимът LCAT (лецитин: холестерол ацилтрансфераза). Естерите на холестерола са формата, в която те се отлагат в клетките или се транспортират от кръвта. В кръвта около 75% от холестерола е под формата на естери.
Атеросклероза ? Това е отлагането на холестерол и неговите естери в съединителната тъкан на стените на артериите, при което се изразява механичното натоварване на стената (в низходящ ред на въздействие): коремна аорта, коронарна артерия, подколенна артерия, бедрена артерия, тибиална артерия, гръдна аорта, гръдна аортна дъга, каротидни артерии. Етапи на атеросклероза. Четири етапа на атеросклероза се разграничават морфологично. Първият и вторият етап са широко разпространени и при правилно хранене са обратими, 3 и 4 етапа са вече клинично значими и необратими.
Етап 1 ? ендотелни увреждания. Този "долипиден" етап се среща дори при едногодишни деца. Промените на този етап са неспецифични и могат да бъдат причинени от: дислипопротеинемия, хипертония, повишен вискозитет на кръвта, тютюнопушене, вирусни и бактериални инфекции, олово, кадмий и др. На този етап в ендотела се създават зони с повишена пропускливост и лепкавост. Външно това се проявява в разхлабване и изтъняване (до изчезването) на защитния гликокаликс на повърхността на ендотелните клетки, разширяване на междуендотелните пролуки. Това води до увеличаване на освобождаването на моноцити и липопротеини (LDL и VLDL) в интимата.