Синдром на Miller-Dieker (лизенцефалия)

Синдром на Miller-Dieker се характеризира с лисенцефалия, аномалия в развитието на мозъка по време на вътреутробния живот. Обикновено мозъчната кора, разположена на повърхността на мозъка, има няколко слоя, набраздени от множество канали и канали. Хората с лизенцефалия имат много гладка мозъчна кора, като броят на извивките е много нисък. Въпреки че мозъчната кора е гладка, дебелината й е много по-голяма от тази на нормалната мозъчна кора. Свързва се с агенезис (липса) на мозолистото тяло и калцификации по средната линия на мозъчните полукълба. [1]

В някои области на мозъка жирафите са много по-големи, отколкото при здравите хора, докато в други области няма абсолютно никакви удари. Обикновено в месеци 3 и 4 от вътрематочния живот невронните и глиалните клетки на плода се размножават и мигрират на повърхността на мозъка, за да образуват мозъчната кора. Лизенцефалията се причинява от липса на тази миграция на клетки. Синдромът на Miller-Dieker често се нарича Синдром на Miller-Dieker-lysencephaly. [3]

Тази аномалия на мозъка води до тежко забавяне на интелектуалното развитие, забавен растеж и физическо развитие, епилептични припадъци, абнормна мускулна скованост (спастичност), свързана с хипотония (мускулна отпуснатост) и затруднено хранене. Припадъците обикновено започват преди 6-месечна възраст, но в някои случаи са налице от раждането. Колкото по-гладка е повърхността на мозъчната кора, толкова по-тежки са признаците и симптомите на заболяването. [1]

През 1963 г. Милър описва болестта, след като изследва две деца, брат и сестра. Наблюдаваните от него признаци са микроцефалия (нисък периметър на черепа), малка долна челюст, причудливи черти на лицето, отказ на растежа, забавяне на двигателното развитие, дисфагия, ненормални стойки (пилинг и децеребрация) и смърт на възраст съответно на 3 и 4 месеца. Аутопсията показа аномалии в мозъка, бъбреците, сърцето и стомашно-чревния тракт. Мозъчната кора в случая на тези двама братя е гладка, с големи вентрикули и хистологична архитектура, подобна на плода през 3-4-те месеца на вътрематочния живот.

През 1969 г. Дийкер описва подобно участие на двама братя и братовчед. Лизенцефалията е свързана с малформации на сърцето, бъбреците, полидактилия и ненормални черти на лицето. Клиничната картина на заболяването е по-късно завършена от Джоунс.

Синдром на Miller-Dieker е рядко заболяване, което възниква поради делецията на ген на хромозома 17p13.3. [2]

Епидемиология

Синдром на Miller-Dieker това е рядко заболяване. Единствените епидемиологични данни са публикувани през 1991 г., когато преобладаването на класическата лизенцефалия (степен 1 лизенцефалия), характеризираща този синдром, се оценява на 11,7 случая на 1 милион живородени деца. Момичетата са по-засегнати. Данните идват от холандско проучване, но понастоящем се счита, че честотата и разпространението са по-високи, с развитието на ЯМР и по-бързото разпознаване на аномалии на невроналната миграция. Приблизително 25-30% от пациентите с класическа лизенцефалия имат синдром на Miller-Dieker, при който лизенцефалията не е единствената проява, но е свързана с множество аномалии в системното и органно развитие. [3]

етиология

Синдром на Miller-Dieker е синдром на хромозомна делеция на хромозома 17p3.3, тази аномалия е призната през 1983 г. Първоначално се счита за синдром с автозомно-рецесивно предаване, тъй като има рецидиви при членове на едно и също семейство, но след това се наблюдава, че делецията се случва най-често по време на образуването на репродуктивни клетки (сперматозоиди и яйцеклетки) или може да се появи и по време на ранното развитие на плода.

Много рядко е синдромът на Miller-Dieker да бъде наследен генетично, като в този случай начинът на предаване е автозомно доминиращо като има предвид, че е достатъчно едно дете да има делеция на хромозома 17 (или от майката, или от бащата), за да се появи болестта. Около 12% от хората със синдром на Miller-Dieker наследяват хромозомната аномалия от родител носител (който не показва признаци на заболяването). В тези случаи родителят е носител на хромозомна аномалия, наречена балансирана транслокация, в този случай нито излишният генетичен материал не се губи или придобива, следователно носителят е здрав. Когато балансираната транслокация се предаде на потомството, може да възникне аномалия, следователно детето ще наследи a небалансирана транслокация. Това е хромозомна аномалия, при която или липсва генетичен материал, или има излишен генетичен материал. Хората със синдром на Miller-Dieker, които наследяват небалансирана транслокация, губят генетичен материал от късото рамо на хромозома 17, което ще предизвика симптомите, характерни за това заболяване. [4]

Присъстват почти 100% от пациентите с диагноза синдром на Miller-Dieker делеция на хромозома 17p13.3 (хромозома 17, късо рамо, лента 13, подлента 3). Почти 50% от тези пациенти имат делеция, видима под микроскоп, а останалите имат субмикроскопска делеция (не може да се наблюдава под електронен микроскоп). При 12% от пациентите делецията е резултат от хромозомни аномалии и пренареждания, развити на семейно ниво. Рискът от рецидив в случай на спорадични делеции (тези, които не попадат в автозомно доминиращия модел на предаване, т.е. мнозинството) е по-малък от 1%.

При пациенти с Miller-Dieker делециите на хромозома 17p13.3 са по-големи в сравнение с делециите на пациенти, страдащи от изолирана лизенцефалия (не е свързана с малформации на лицето и органите). Неотдавнашно проучване установи област от 400 килобази, която отличава заличаването на синдрома на Miller-Dieker от това на изолираната лизенцефалия. Генът, отговорен за появата на лизенцефалия и в двата случая, е LIS1, където се извършва делецията. Делецията на два допълнителни гена, наречени CRK и 14-3-3, е свързана с по-тежка степен на лизенцефалия. [5]

Клинична картина

Синдромът на Miller-Dieker се проявява с тежка лизенцефалия, степен 1 или 2.
Признаци като многоводие, вътрематочно забавяне на растежа и намалени движения на плода. Новороденото е с малко тегло и с малки размери. Децата със синдром на Miller-Dieker имат напреднала умствена изостаналост. Те не придобиват седящо състояние и не могат да ходят самостоятелно с помощта на поддръжник. В случай на тези, които не умрат след 3-4 месеца след раждането, степента на интелектуално развитие остава на ниво бебе 3-6 месеца. Генерализирана хипотония (мускулна слабост) е преобладаваща характеристика в ранна възраст, но докато детето расте спастичност. епилепсия може да присъства от раждането, но обикновено първият припадък се случва през първите 6 месеца от живота под формата на детски спазъм. Бебето е много трудно да се храни, защото поглъща млякото много силно, това често може да се усложни от появата на аспирационна пневмония. Черепната обиколка е леко намалена или дори нормална при раждането, но черепният периметър няма да се увеличи и по-голямото дете ще има микроцефалия. [3]

Има и специфични черти на лицето за този синдром високо чело при кърмачета и малки деца, по време на плач на челото се появява мрежа от вертикални гънки, изпъкналост на горната устна, микрогнатизъм (малка брадичка, не е изпъкнала), тънки устни, сплескване на ушните спирали, долно вложени уши, хипертелоризъм, късо вкоренен нос депресирани носни и челни изпъкналости на ноздрите, изпъкналост на страничните носни гънки и сплескване на скуловите кости. Те също присъстват сърдечни, бъбречни аномалии, крипторхизъм при момчета, омфалоцеле, полидактилия и клинодактилия. Рядко мога да представя хейлошизис и/или палатошизис (разцепвания на горната устна и/или небцето). [4]

Децата с лизенцефалия имат епилептични енцефалопатии, които се развиват от инфантилни спазми (синдром на Уест) до синдром на Lennox-Gastaut или смесена епилепсия с ниска честота на върховете за освобождаване от отговорност на електроенцефалограма. Припадъците се развиват при над 90% от децата с лизенцефалия преди 6-месечна възраст, 80% от които са детски спазми, въпреки че електроенцефалограмата не показва хипсаритмията, характерна за този тип припадъци. Появата на детски спазми е свързана с още по-голямо забавяне на психомоторното развитие. След първите месеци от живота повечето деца имат припадъци от смесен тип, които включват асоцииране на постоянни инфантилни спазми с фокални и генерализирани тонични двигателни припадъци, нетипични отсъствия, сложни частични припадъци, миотонични и атонични припадъци. Някои деца с лизенцефалия също имат характерни промени на електроенцефалограмата като дифузни и бързи ритми с висока амплитуда, които се считат за специфични за тази малформация. [3]

Прогнозата за психомоторно развитие е много лоша. Дори при добър контрол на припадъците, най-доброто ниво на развитие, постигнато от деца с изолирана лизенцефалия, е еквивалентно на това на 5-месечно бебе. Това включва проследяване на обект, обръщане от страна на страна и изключително рядко придобиване на седнало положение. Въпреки това, поради генерализирана хипотония, те не могат да държат главата си много добре. При лош контрол на епилептичните припадъци децата с лизенцефалия остават на нивото на психомоторно развитие на новородено.

През първите години от живота неврологичният преглед споменава способността на детето да проследява предметите с очи и да реагира на звуци, аксиална хипотония и дистална спастичност. През първите месеци от живота детето може да се появи в определени моменти опистотонус дурерос (генерализирана аксиална спастичност). По късно дисталната спастичност е често срещана, с проксимална хипотония. Много рядко при тези индивиди може да се появи спастична тетраплегия и сколиоза.

Докато расте, способността на бебето да поглъща храна се подобрява, но ще се влошава, тъй като епилептичните припадъци се повтарят, връщайки се към нормалното, когато пристъпите се контролират. Поради факта, че тези деца имат много лош контрол върху секрета от дихателните пътища, особено когато изпитват настинка, те могат да бъдат аспирирани в белите дробове и по този начин ще развият аспирационна пневмония.

Повечето деца със синдром на Miller-Dieker не живеят повече от 2 години, много малко са на възраст от 10 години. Най-възрастният индивид с Miller-Dieker почина на 17-годишна възраст. [4]

Образна диагностика

С изключение на ЯМР и мозъчна КТ, няма други тестове, които да помогнат за диагностицирането на синдрома на Милър-Дикер. ЯМР много добре подчертава мозъчните структури, докато КТ подчертава областите на калцификация.

Лизенцефалията се наблюдава при клишета за изображения и може да бъде от няколко вида в зависимост от тежестта на заличаването. Генерализираната агирия включва пълна липса на извивки с напълно гладка мозъчна кора, която съответства степен 1 на лизенцефалия. Лизенцефалия на степен 2 предполага съществуването на няколко завоя на фронтално ниво (пахигирия) с агирия в останалите. Степен 3 на лизенцефалия включва присъствието на пахигирия в няколко мозъчни полукълба, което се случва във връзка с. Степен 4 се състои в наличието на дифузен пахигири или смесен пахигири, който включва както нормални гири, така и гири с проста форма и по-голяма дебелина на мозъчната кора и степен 5 предполага наличието на смесен пахигири, с по-нормални завои в сравнение с степен 4.

Дебелината на мозъчната кора е много по-голяма и е над 3 милиметра (3 мм е нормалната дебелина). Наблюдава се също разширяване на задната част на страничните вентрикули (колпроцефалия) и хипоплазия (недостатъчно развитие) на мозолистото тяло. Калцификатите могат да се появят и в средната зона на вентрикула 3. Структурите на задната ямка (малкия мозък, мозъчният ствол) имат нормално развитие. [1]

Синдром на Miller-Dieker не е единственото заболяване, свързано с лисенцефалия. Има повече от 20 генетични синдроми, които имат лизенцефалия като характеристика, моделът на предаване може да бъде автозомно доминиращ, автозомно рецесивен и свързан с Х. Много рядко може да възникне лизенцефалия в резултат на цитомегаловирусна инфекция в живота на матката. Установяването на точна диагноза на синдрома на Милър-Дикер е много важно, тъй като родителите могат да бъдат насочени към генетично консултиране и шансовете да има друго засегнато дете могат да бъдат изчислени. След като бъде поставена клиничната и образна диагностика, ДНК на бебето ще бъде проверена за заличаване на хромозома 17. За това кръвна проба ще бъде подложена на цитогенетичен анализ, при който хромозомите на плода ще бъдат изследвани под микроскоп. чрез традиционни техники. Ако това не подчертава изтриването, ще се използват други методи за наблюдение на изтриванията, които са твърде малки, за да се наблюдават по обичайните техники. Микроделециите могат да бъдат подчертани чрез техниката FISH (флуоресцентна in situ хибридизация), която може да открие области на хромозоми, където липсват много малки части от ДНК. [2]

Пренатална диагностика

Когато делецията е открита на хромозома 17 при вече засегнато дете ДНК на двамата родители също трябва да бъде анализирана, за да се види дали един от тях носи балансирана транслокация. Въпреки че повечето родители, които имат деца с диагноза синдром на Miller-Dieker, имат нормални хромозоми, в около 20% от случаите родителят ще има балансирана транслокация. В този случай рискът да има други деца със същата диагноза е голям. Силно се препоръчва другите членове на семейството да бъдат подложени на цитогенетичен анализ, тъй като балансираните транслокации могат да се предават генетично в семейство, без да се появи заболяването и без да се открие хромозомната аномалия, докато не настъпи първият случай. Първата стъпка в началото на анализа на ДНК на други членове е генетичното консултиране, което ще предостави подробна история на заболяването и болестта на тези членове и ще изгради родословното дърво, за да реши кои членове трябва да се подложат на генетични тестове.

Също така в случай на двойки, които са родили дете със синдром на Miller-Dieker, пренаталната диагноза може да бъде поставена в случай на бъдеща бременност. Пренаталната диагностика е важна в онези 20% от случаите, когато единият родител има балансирана транслокация. В случай на спонтанни мутации на хромозома 17, рискът от рецидив е по-малък от 1%, като в този случай пренаталната диагноза не е много важна, тъй като и двамата родители имат нормални хромозоми. [3], [4]

Рискът, че двойка, в която един от членовете има балансирана транслокация, ще има друго дете с Miller-Dieker е между 25 и 33%. За да се извърши пренаталната диагноза, ще се извърши биопсия на хорионни ворсинки или амниоцентеза, за да се вземе проба от клетки от ембриона за цитогенетични изследвания. Пренаталната диагностика на лизенцефалия с ултразвук не е възможна, тъй като мозъкът е гладък през първия период на бременността, лизенцефалията може да бъде доказана след 28-та гестационна седмица. [4]

Лечение

Лечението на синдрома на Miller-Dieker е строго симптоматично, няма лечебно лечение на този синдром. Новородените с големи затруднения при поглъщане на мляко трябва да се хранят чрез поставяне на назогастрална сонда. Това е временно, тъй като проблемите с храненето се подобряват с нарастването на бебето. Ако проблемът не се подобри, ще бъде инсталиран такъв гастростомия хранене за да се избегнат усложнения като аспирационна пневмония и недохранване. Установява се антиепилептично лечение за контрол на гърчовете, като отговорът на лечението е подобен на този при деца, страдащи от същия тип гърчове, които не са свързани със синдрома на Милър-Дикер. [3]