Синдром на Кърнс-Сейр

Синдромът на Kearns-Sayre е a редки митохондриални цитопатии с мултисистемни последици. Клинично това е невродегенеративно заболяване, което засяга мускулната система, централната нервна система, сърдечно-съдовата система и ендокринната система. (1)

Всъщност синдромът на Kearns-Sayre е нервно-мускулно заболяване, характеризиращо се с прогресивна парализа на определени мускулни групи, включени в голямото семейство митохондриални енцефаломиопатии. Последните са заболявания, при които възникват генетични мутации в митохондриите (вътреклетъчен орган, отговорен за производството на енергия), което причинява промени в мозъчната и мускулната функция (откъдето идва и името на енцефаломиопатия). (12)

Синдромът на Kearns Sayre е известен още като хронична прогресивна външна офталмоплегия и миопатия, митохондриална цитопатия, окулокраниозоматичен синдром, офталмоплегия плюс синдром и триада офталмоплегия, дегенерация на пигмент на ретината и кардиомиопатия. (1)

етиопатогенеза

Малформациите, свързани със синдрома на Kearns Sayre, са причинени от заличаването на големи части от Митохондриална ДНК което води до загуба на гени, участващи в окислителното фосфорилиране. Делециите имат хетероплазмен характер (например, една клетка може да има както изтрити, така и нормални молекули на ДНК молекули). (1)

изтривания най-често те възникват спонтанно, или на нивото на зародишните клетки, или по време на ембриогенезата. Рискът от предаване от майката е оценен на 1:24. Като се има предвид полицистронната природа на митохондриалната ДНК транскрипция (всички гени, кодирани в тежки и леки вериги, се транскрибират като две вериги предшественици на РНК, които впоследствие се разцепват в отделни вериги на РНК), всяко заличаване в митохондриалния геном може да повлияе на генната транскрипция или транслация. които не бяха засегнати от заличаването на първи етап. (3)

Полученият клиничен фенотип не се определя нито от размера, нито от местоположението на делецията. Изследванията показват, че фенотипът може да бъде корелиран с относителни нива на изтрита или мутантна митохондриална ДНК. Вместо това, колкото повече симптоми се изразяват, толкова по-голям е делът на абнормната ДНК. Най-големи количества се идентифицират в набраздените мускулни влакна (около 60%). (1)

Клинична картина

Началото на заболяването настъпва преди 20-годишна възраст. Най-често първият признак е хипотрофия на ръста, придружена от птоза на клепачите, която започва в ранна детска възраст. Впоследствие очните мускули са засегнати до парализа (офталмоплегия с невъзможност за извършване на движения на очите). С течение на времето мускулната слабост постепенно се разпростира върху лицето, фаринкса, шията, лопаточния пояс. И накрая, мускулите на горните и долните крайници са засегнати от нарушения на походката и координацията. (3)

Зрителни нарушения възникват в резултат на пигментозен ретинит (необичайно натрупване на пигмент в ретината, водещо до неговата дегенерация). Лезиите могат да се простират до зрителния нерв с оптична атрофия. От клинична гледна точка пациентите имат хемералопия, нистагъм, намалена зрителна острота до слепота. Нарушения на зрението се срещат с честота 40%. (3)

В допълнение към мускулни и очни заболявания сърдечно заболяване, на първо място и най-важните са шофирането. Пациентите имат най-често срещания атриовентрикуларен блок, тежестта на който варира от пациент на пациент. От клинична гледна точка се обостря под формата на синкоп, ниска толерантност към упражненията и брадикардия. (4)

В допълнение към триадата, описана по-горе, има редица състояния, които могат да бъдат включени в клиничната картина на пациенти със синдром на Kearns-Sayre:

невропсихиатрични разстройства - невросензорна загуба на слуха до глухота; забавяне на психомоторното развитие; периферна невропатия;
ендокринологични нарушения - диабет тип I, хипопаратиреоидизъм. (3)

Историята на пациента се състои от следните симптоми/такси:

мускулна слабост - постепенно забавяне на движенията на очите и птоза на клепачите; дисфагия; ниска толерантност към физическо натоварване;
нарушения на централната нервна система - атаксия; деменция, неврологични огнища; глухота;
увреждане на сърцето - повтарящи се епизоди на синкоп; сърцебиене;
ендокринологични нарушения - диабет; менструални нарушения; забавен пубертет; хипотрофия на ръста; конвулсии в контекста на хипокалциемия. (4)

Диагностична

Клиничната диагноза при синдрома на Kearns Sayre включва мод задължително следващи триада:

появата на симптомите настъпва преди 20-годишна възраст;
пигментна ретинопатия - изследването на очното дъно разкрива нетипичния аспект на ретинопатията от типа „сол и черен пипер“; зрителното поле е нормално;
прогресивна външна офталмоплегия. (5)

Към тази триада се добавя поне един от следните елементи:

шофиране на сърдечно разстройство;
концентрация на протеин в цереброспиналната течност по-голяма от 100 mg/dL;
церебеларна атаксия. (5, 6)

Клиничната диагноза се потвърждава от мускулна биопсия който представя следните специфични промени в хистопатологичното изследване:

трихромно оцветяване - неправилни червени мускулни влакна;
оцветяване със сукцинат дехидрогеназа - хиперактивни мускулни влакна;
оцветяването за цитохром с оксидаза е отрицателно. (6)

В допълнение към мускулната биопсия идват тестове за молекулярна генетика, насочена към идентифициране на мутации на митохондриална ДНК. Генетичният анализ е представен чрез анализ на делеции чрез геномно секвениране. Предпочитаният метод е Southern Blot. Приблизително 90% от пациентите имат повишено количество делеции на митохондриална ДНК и те могат да бъдат изследвани в левкоцити. В присъствието на хетероплазма, мускулните влакна ще бъдат изследвани за откриване на делеции. (6)

За да се извърши оценка на деформацията, се препоръчва следният набор от изследвания:

Лабораторни изследвания:

изследване на обобщение на урината (измерване на рН на урината, идентифициране на протеинурия, глюкозурия);
биохимия - дозировка на креатин киназа (която може да бъде умерено увеличена);
дозировка на лактат, пируват (може да има високи нива в кръвта);
изследване на цереброспинална течност (измерване на протеинурия);
базални и динамични хормонални тестове (функция на щитовидната жлеза, гонадотропна ос, надбъбречна кортикална функция).

Образни изследвания

церебрален магнитен резонанс - лезии на бялото вещество в таламуса, базалните ганглии, мозъчния ствол; може да се открие атрофия на мозъка или малкия мозък.

електрокардиограма - идентифициране на нарушения на шофирането;
ехокардиография - за откриване на възможна кардиомиопатия;
електроретинография - за оценка на дегенерацията на ретината;
аудиометрия - разследване на загуба на слуха;
електроенцефалограма;
електромиография - за изследване на проводимостта на нервния импулс през мускулното влакно; пътят е специфичен за миопатията, но невропатията може да съществува едновременно.

Всички подобни изследвания трябва да се извършват след неврологични, кардиологични, офталмологични и ендокринологични консултации. (3)

Диференциална диагноза

На първо място, другите три делеционни митохондриални синдроми, с които синдромът на Kearns Sayre има общи фенотипни характеристики, трябва да бъдат изключени, като диференциалната диагноза се установява въз основа на хистологичния аспект на мускулната биопсия и на генетичните тестове.

Синдром на Пиърсън (сидеробластична анемия, неутропения, тромбоцитопения, екзокринна панкреатична недостатъчност)

обикновено фатални в ранна детска възраст, оцелелите развиват клиничната картина на синдрома на Кърнс Сайър;
делециите на митохондриална ДНК са най-много в кръвните клетки.

Прогресивна външна офталмоплегия (симетрична прогресивна двустранна палпебрална птоза, офталмоплегия, орофарингеална хипотония) - доброкачествена форма

делециите се идентифицират изключително на нивото на набраздените мускулни влакна.

Синдром на Leigh (лезии на базалните ганглии и мозъчния ствол с тежко забавяне на психомоторното развитие от ранна детска възраст)

делециите се намират само в мускулите и мозъка (4-6)

Диференциалната диагноза също се прави с:

атаксия при генетични синдроми (SCA1-SCA40, DRPLA, ADCADN, хипомиелинизираща левкоенцефалопатия);
наследствена невросензорна загуба на слуха;
ретинопатия пигментоза;
Синдром на Usher тип I, тип II;
Миастения гравис;
миотонична дистрофия тип I;
Синдром на MELAS;
окулофарингеална миопатия;
миопатия, причинена от MYH2 мутации;
оптична атрофия тип I;
митохондриална неврогастроинтестинална енцефалопатия. (4-6)

управление

За съжаление, понастоящем не се предлага терапия, модифицираща заболяването за синдрома на Kearns Sayre. Управлението включва мултидисциплинарно наблюдение на пациентите за откриване на декомпенсация на съществуващите малформации. Като генна терапия се провеждат експериментални проучвания за инхибиране на мутантна митохондриална репликация на ДНК.

Диетата на пациента трябва да включва добавки с коензим Q10 и фолинова киселина.

Препоръчва се продължителна физическа терапия за противодействие на клиничните признаци на миопатия. (3, 4)

Терапевтично поведение на идентифицирани състояния:

всяко състояние ще се възползва от персонализирано специализирано терапевтично поведение;

Ако се установи атриовентрикуларен блок, ще се имплантира сърдечен пейсмейкър, за да се предотврати рискът от внезапна смърт;
персонализирана блефаропластика при тежка птоза на клепачите;
кохлеарни импланти или слухови апарати за минимизиране на невросензорната загуба на слуха;
специфични хормонални терапии за идентифицирани ендокринопатии;
при орофарингеална хипотония могат да се извършват различни операции за облекчаване на дисфагия, а в много тежки случаи може да се използва дори гастростомия. (5, 6)

Периодичното наблюдение трябва да включва задължително:

електрокардиограма и ехокардиограма на всеки 6-12 месеца за проследяване на сърдечната проводимост и камерната фракция на изтласкване;
годишна аудиометрия и ендокринологична оценка.

Като митохондриална цитопатия, тя съществува абсолютно противопоказание за следните лекарства:

лекарства, които могат да повлияят на митохондриите - хлорофеникол, аминогликозиди, лензолид, валпроева киселина, нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза
дихлорацетат може да се влоши или да причини периферна невропатия. (5)

Генетично консултиране

Както при другите митохондриални цитопатии, съществува висок риск от увреждане на следващата бременност. Рискът се оценява на 1 на 24 раждания. По този начин се препоръчва генетично консултиране именно за да бъдат информирани засегнатите жени, които искат да забременеят за съществуващите възможности. (3)

Рискове членовете на семейството на засегнатия пациент да бъдат носители на делеции на митохондриална ДНК:

Родителите

баща - няма риск да бъде носител на митохондриална ДНК мутация;
майка - обикновено незасегната и няма мутантна митохондриална ДНК в тъканите си;
делециите на митохондриална ДНК се появяват de novo най-често по време на ембриогенезата.

Братя

рискът е много нисък;
ако майката и едното дете са засегнати, рискът да бъдат засегнати други деца е много нисък.

Детето

засегнатите жени имат относително нисък риск от предаване на деца;
мъжете не са изложени на риск. (5)