Синдром на Gilbert (синдром на Meulengracht)
Синдром на Гилбърт също наричан Синдром на Gilbert-Meulengracht е най-честата наследствена причина за хипербилирубинемия открити при 5-10% от населението. Основна характеристика е жълтеница, причинена от високи нива на неконюгиран билирубин в кръвта.
Етиологията на тази хипербилирубинемия е намалената активност на ензима глюкуронидилтрансфераза, който комбинира билирубин и няколко други липофилни молекули. Конюгацията превръща билирубина във водоразтворима молекула, която може да се екскретира в жлъчката и дванадесетопръстника. (1)
Синдромът на Гилбърт е доброкачествено, фамилно състояние, наследено по автозомно-рецесивен модел и характеризиращо се с периодична жълтеница при липса на хемолиза или чернодробно заболяване. Също известен като конституционална чернодробна дисфункция или фамилна нехемолитична жълтеница, Синдромът на Гилбърт е най-леката форма на нехемолитична, неконюгирана, наследствена хипербилирубинемия. (12)
По дефиниция нивото на билирубин при синдрома на Gilbert е под 6 mg/dl, въпреки че повечето пациенти имат стойности дори под 3 mg/dl. Наблюдават се значителни дневни и сезонни вариации и при повече от една трета от пациентите нивата на билирубин понякога могат да бъдат нормални. (4) (3)
Синдромът може да бъде диагностициран чрез анамнеза и физически преглед и може да бъде потвърден чрез стандартни кръвни тестове. Повторните изследвания и инвазивните процедури обикновено не са оправдани за диагностициране.
След установяване на диагнозата най-важният аспект на лечението е да се консултира пациента за доброкачествения характер на състоянието. Употребата на лекарства не е оправдана за тези пациенти в клиничната практика. (5) (9)
Синтез на билирубин
Билирубинът обикновено присъства в кръвта в малки количества. Това е страничен продукт от метаболизма на хемоглобина в остарелите еритроцити, като обикновено се трансформира от черния дроб във форма, която може да се екскретира от тялото с изпражненията. Аномалиите в този процес могат да причинят хипербилирубинемия. (6)
Патофизиологичен механизъм
Синдромът на Gilbert е фенотипичен ефект, характеризиращ се с лека жълтеница поради повишен неконюгиран билирубин, причинен от различни генотипни варианти на гена за ензима, отговорен за превръщането на неконюгирания билирубин в конюгираната форма.
Синдромът се характеризира с 80% намаляване на глюкоронидационната активност на ензима уридин-дифосфат-глюкоронозилтрансфераза изоформа 1А1. Поради своите ефекти върху лекарствения метаболизъм и билирубина и генетичното наследство, синдромът на Gilbert може да бъде класифициран като a незначителна метаболитна грешка. (10)
Дефицитът на глюкуронил трансфераза води до неефективна етерификация на билирубин с неконюгирана хипербилирубинемия. Намаляването на конюгацията на билирубин в резултат на намалена или липсваща ензимна активност е етиологичен фактор при няколко придобити и наследствени състояния, като синдром на Crigler-Najjar тип I и II и синдром на Gilbert.
Активността на ензима се модулира от различни хормони. Излишъкът от хормони на щитовидната жлеза и етинил естрадиол, но не и други орални контрацептиви, инхибират глюкуронирането на билирубина. И обратно, комбинацията от естрогенни и прогестационни стероиди увеличава ензимната активност. (10)
Изследователите установяват, че синдромът може да съществува едновременно с други чернодробни заболявания, като неалкохолен стеатохепатит. Следователно неконюгираната хипербилирубинемия при пациенти с тези други състояния може да се дължи на синдрома на Gilbert и не винаги трябва да се дължи на чернодробно заболяване. (3) (4)
Причини и рискови фактори
При синдрома на Gilbert активността на ензима глюкуронил трансфераза постоянно намалява при приблизително 30% от пациентите. Този дефицит се дължи на мутация в гена UGT-1TA. Ензимът билирубин -UGT, разположен главно в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите, е отговорен за конюгирането на билирубин с билирубин моноглюкоронид и диглюкоронид. Това е една от многото ензимни изоформи на UGT, отговорни за конюгирането на субстрати, включително канцерогени, лекарства, хормони и невротрансмитери.
Всеки засегнат човек има две копия на отговорния ненормален ген. Тъй като повече от половината от общата популация има поне едно копие на гена, наследяването на две ненормални деца (едното от майката, а другото от бащата) не е необичайно. Интересното е, че хората само с едно копие имат малко по-високи нива на неконюгиран билирубин, но нямат синдром на Gilbert. По не напълно известни причини не всички хора с две деца с анормални гени развиват синдром на Gilbert.
Синдромът на Гилбърт може да бъде ускорен от дехидратация, диета, менструация или други причини за стрес, като интеркурентни заболявания или енергично физическо натоварване. Пациентите могат да съобщават за неясен дискомфорт в корема и генерализирана умора, за които не е установена причина. Тези епизоди обикновено преминават без лечебно лечение. (2)
Знаци и симптоми
жълтеница
Функция за детоксикация на черния дроб
Сърдечно-съдови ефекти
Тестовете показват нисък риск от коронарна артериална болест при пациенти със синдром на Gilbert. По-специално, хората с леко повишени нива на билирубин (1,1 mg/dl до 2,7 mg/dl) са с нисък риск от коронарна болест на сърцето. По този начин атеросклеротичната болест има обратна връзка със серумния билирубин. Този ефект се дължи на билирубин IXa, признат за мощен антиоксидант. (8) (9)
Диагностична
Фенобарбитален тест
Тест за радиоактивен хром
Тест за метаболизъм на лекарства
Диференциална диагноза
Въпреки че диагнозата се счита за безобидна, тя е от клинично значение поради необходимостта от разграничаване от хематогенни или чернодробни заболявания, които могат да бъдат много по-тежки. (2)
Тези условия могат да бъдат изключени от няколко теста:
- хемолизата може да бъде изключена от пълна кръвна картина, хаптоглобин, млечна дехидрогеназа и липса на ретикулоцитоза
- Вирусният хепатит може да бъде изключен чрез отрицателни кръвни тестове за чернодробни вируси
- холестазата може да бъде изключена от липсата на млечна дехидрогеназа, ниски нива на конюгиран билирубин и ултразвук на жлъчните пътища
- по-тежък синдром на Crigler-Najjar се идентифицира чрез генетично тестване
- Синдром на Ротор и Дъбин-Джонсън, редки автозомно-рецесивни състояния се характеризират с повишен конюгиран билирубин
- При синдром на Gilbert, ако не са налице други чернодробни заболявания, чернодробните ензими TGP и TGO и албумин са нормални. (3)
Лечение
Лекарят трябва да информира пациента за доброкачествения характер и отличната прогноза на заболяването. В клиничната практика тези хора не се нуждаят от медикаментозно лечение. Пациентът трябва да избягва лекарства, които взаимодействат с билирубин: сулфа агенти, салицилати, фуроземид, ампицилин и цефтриаксон. Нивата на билирубин в кръвта могат да се повишат бързо в някои случаи: инфекции, гладуване, травма, треска.
Трябва да се определи клиничното значение на фармакогенетиката при синдрома на Gilbet. Въпреки че се съобщава за глюкурониране и ниска екскреция на някои лекарства, такива увреждания не са довели до неблагоприятни клинични събития и рискът вероятно ще остане повече теоретичен, отколкото действителен. (12)
Хората с този синдром са по-податливи на токсични реакции към химикали и лекарства, и двете се срещат в значителни концентрации в животински продукти. Бавно метаболизираните лекарства включват: ацетаминофен, ментол, клофибрат и толбутамид. Флуорът в водата за уста, пастата за зъби може да причини жълтеница.
Елиминирането на хипербилирубинемия може да бъде стимулирано чрез диетични промени. Пълното избягване на животински протеини, прости захари, алкохол и силно преработени храни намалява натрупването на токсини в черния дроб. Препоръчва се употребата на ниски дози витамин А, ниацин, рибено масло или витамин D.
Преработката на хляб, бира, вино, сирене, колбаси и цигари включва ферментация на гъбички, процес, който увеличава излагането на микотоксини с чернодробна токсичност.
Терапевтичните билки, които помагат на черния дроб, включват черна ряпа, черни череши, моркови, спанак, папая, краставици. Добавянето на метионин под формата на S-аденозил-метионин може да бъде полезно, тъй като активира няколко пътища на глюкурониране. Силимаринът е полезен при повечето чернодробни заболявания, както и растенията на основата на протеолитични храносмилателни ензими, алфа липоева киселина, коензим Q10, витамини от В-комплекса, лактобацилус ацидофилус и аминокиселините метионин и цистеин. (4)
прогноза
Синдромът на Gilbert е често срещано и доброкачествено състояние. Депозитите на билирубин могат да се разглеждат като излизащи от биологичната норма. Синдромът няма патологична връзка и засегнатите хора могат да имат нормален живот.
Симптоми, независимо дали са свързани със синдрома на Гилбърт или не, са съобщени при подгрупа от засегнати лица, включително: умора, затруднено поддържане на внимание, загуба на апетит, коремна болка, загуба на тегло, обрив без сърбеж. Проучванията обаче не откриват ясен модел на нежелани симптоми, свързани с високи нива на неконюгиран билирубин при възрастни. Има дори противоречия относно класификацията на състоянието като заболяване или не. Синдромът на Gilbert обаче е свързан с повишен риск от камъни в жлъчката. (6) (8)