Швейцарски медицински форум - странични ефекти от терапията без доказателства, базирана на MS
DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08365
Публикация: 25 март 2020 г.
Swiss Med Forum. 2020; 20 (1314): 230-233
Д-р мед. Нина Луц а, д-р мед. Peter Steffen b, Dr. мед. Лузия Ниг c
Принадлежности keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down
клиника по вътрешни болести, Kantonsspital Winterthur; b Семеен лекар, Winterthur; c Клиника по нефрология, Kantonsspital Winterthur
заден план
Максималната дневна доза витамин D, дадена в нашите географски ширини, е 100 µg/d или 4000 IU/d, което се счита за безопасно дори след години на консумация [1]. По-високи дози може да са необходими при пациенти с малабсорбция, но изискват внимателно наблюдение, за да се избегне токсичност. Симптомите на остра интоксикация се основават на хиперкалциемия и засягат няколко системи от органи. Те варират от объркване, полиурия, полидипсия, загуба на апетит, запек до мускулна слабост и сърдечни аритмии. Могат да възникнат бъбречни усложнения като остра/хронична бъбречна недостатъчност, нефрокалциноза и нефролитиаза.Интоксикацията с витамин D се дължи най-вече на неадекватен прием на препарати от витамин D [2, 3]. Причината за това рядко е неправилно приготвяне на храни, обогатени с витамин D (само за отделни случаи). Токсичност поради повишено излагане на слънчева светлина не се появява поради светлинно-зависима конверсия в неактивни метаболити [4].
В продължение на няколко години протокол за лечение с ултрависоки дози витамин D, разработен от бразилския невролог Cicero G. Coimbra, се използва за автоимунни заболявания като множествена склероза, особено в чужбина. Основата за това е предположението, че има генетична резистентност към витамин D при автоимунни заболявания и имуномодулиращият ефект на витамин D е намален. Терапията с високи дози трябва да преодолее тази резистентност и да повлияе положително на заболяването. Терапията се контролира чрез повтарящи се измервания на паращитовидния хормон като маркер за резистентност към витамин D. Освен това се препоръчва диета с ниско съдържание на калций и напитка от поне 2,5 литра на ден за намаляване на страничните ефекти. Досега ефективността и безопасността на терапията с 35 000 IU витамин D3 в продължение на шест месеца е докладвана само в пилотно проучване без контролна група при девет пациенти с псориазис и 16 пациенти с витилиго [5].
Доклад за случая
анамнес
39-годишен пациент е насочен към болницата от семейния си лекар през ноември 2017 г. със симптоматична хиперкалциемия и бъбречна недостатъчност след прием на витамин D в доза 100 000 IU/d в продължение на няколко месеца. През 2011 г. на пациента беше диагностицирана предимно прогресивна множествена склероза със симптоми, започващи около 2008 г. През април 2017 г. беше започната терапия с високи дози витамин D в съответствие с „Протокола от Коимбра“ за това заболяване. За него е гледал протоколен лекар в Германия.
В допълнение, пациентът носи гена MEN-1 и следователно редовно се проверява ендокринологично. В този контекст преди това той е имал леко повишени стойности на паратиреоиден хормон (PTH), но винаги нормални стойности на серумния калций, така че паратиреоидектомия все още не е била необходима.
Пациентът се оплаква от полиурия, нарастваща умора с повишена нужда от сън и лек запек като симптоми.
Първоначално, след като семейният лекар е определил хиперкалциемията и бъбречната недостатъчност, е направен опит за амбулаторно лечение с повишен прием на течности, бульон и бримкови диуретици. С постоянно висок калций и повишаващ се креатинин, пациентът е назначен за стационарно лечение.
Констатации при постъпване в болница
Състоянието на пациента показва спастичен атактичен модел на походка с тетрапареза, подчертаваща краката в контекста на множествена склероза. В противен случай не може да се обективират никакви соматични аномалии.
Както при семейния лекар, имаше повишена калциева стойност от 3,0 mmol/l (коригирана за албумин, норма 2,1–2,55 mmol/l) с максимална предишна стойност на семейния лекар от 3,87 mmol/l, йонизираният калций беше 1, 45 mmol/l (нормално 1,1–1,3 mmol), креатининът е 185 µmol/l (максимална предишна стойност от семейния лекар 266 µmol/l). 25-OH витамин D е 1742 nmol/l (норма до 125 nmol/l, или 50 µg/l) в токсичния диапазон. Фосфатът е 0.8 mmol/l (стандарт 0.74-1.52 mmol/l) в референтния диапазон. PTH не се потиска и е 96 ng/l (норма 15–68 ng/l) (фиг. 1).
цял екран Илюстрация 1: Ход на концентрацията на креатинин (лява скала) и калций (дясна скала).
В урината се наблюдава изразена хиперкалциурия със съотношение калций/креатинин 0,64 mmol/mmol (норма 0,01-0,57 mmol/mmol).
При постъпване в болница ултразвукът показа бъбреци с нормални размери без нефролитиаза, без препятствия за изтичане и без признаци на медуларна нефрокалциноза.
диагноза
Взети заедно, ние приехме интоксикация с витамин D с последователна хиперкалциемия, която е резултат от получената дехидратация в контекста на индуциран от хиперкалцемия диабет insipidus renalis и вероятно също от интратубуларно утаяване на калциев оксалат и калциев фосфат до остра бъбречна недостатъчност AKI 2 според KDIGO 2 („Бъбречна болест: подобряване на глобалния резултат“). В първата си сонография семейният лекар беше открил и медуларна нефрокалциноза, която вече не откривахме, когато влязохме в болницата. Повишената концентрация на PTH се интерпретира като лек първичен хиперпаратиреоидизъм с известна мутация на MEN-1. Поради това генетично заболяване не е имало потиснат PTH, както иначе би се очаквало при хиперкалциемия в тази степен поради предозиране на витамин D. Определянето на PTHrP (за да се изключи паранеопластичен генезис) или 1,25-OH-витамин D3 (доказателства за повишено превръщане в активна форма на витамин D, както се наблюдава при грануломатозни заболявания като саркоид) се основава на ясната анамнеза се въздържа от прекомерен прием на витамин D.
терапия и прогрес
Като страничен ефект от намаляването на калция, пациентът изпитва много болезнено нарастване на мускулната спастичност, което се дължи както на лекарствата (калцитонин, бисфосфонат), така и на самото намаляване на калция.
Видяхме забележима полиурия в началото на хоспитализацията от около 5 литра на ден поради хиперкалциурията. Той се нормализира бързо след намаляване на серумния калций, коефициента на калций/креатинин в урината и след намаляване на приема на течности.
След достигане на нормокалциемия грижите са поети от семейния лекар. В хода на лечението се наблюдава ново повишаване на калция до максимум 2,94 mmol/l. Това беше очаквано поради дългия полуживот на витамин D. Семейният лекар отново прилага золендронат в края на декември 2017 г., един месец след първата доза.
Четири месеца след първоначалното измерване, 25-OH витамин D е 283 nmol/l. При най-новите измервания на семейния лекар от май 2019 г. концентрацията е нормализирана, но при 138 nmol/l тя все още е в горната нормална граница (N: 50–150 nmol/l). Серумният калций също беше в референтния диапазон.
дискусия
Интоксикацията с витамин D е потенциално животозастрашаващо усложнение и почти винаги може да бъде проследена до прекомерен прием на добавки с витамин D.
Обикновено черният дроб е запасът на витамин D в организма. Ако приемът на витамин D е много голям, голяма част от излишния витамин D се съхранява в мастната тъкан. В случай на наситени мазнини след няколкомесечен прием, както в описания случай, трябва да се приеме много по-дълъг полуживот от иначе обичайните две до три седмици. Това обяснява подновеното покачване на серумния калций след напускане на болницата, както и много бавния спад на нивата на витамин D в продължение на много месеци след хоспитализацията.
За разлика от 1,25 (OH) -витамин D, витамин D има само нисък афинитет към витамин D рецептора. При много високи серумни нива обаче, това може да доведе до хиперкалциемия чрез директно активиране на рецептора за витамин D и чрез изместване на 1,25 (OH) -витамин D от свързващия витамин D протеин [3].
В таблица 1 обобщихме терапевтичните възможности за лечение на хиперкалциемия. Това не включва лечение на причината за хиперкалциемията или дълбоко перорално снабдяване с калций.
| Маса 1: Възможности за терапия при хиперкалциемия. | ||||
| Начало на действието | Механизъм на действие | ограничения | ||
| Изотоничен разтвор на NaCl | След няколко часа | Увеличаване на отделянето на калций през бъбреците чрез увеличаване на тръбния поток. Корекция на изчерпването на обема | Риск от хиперволемия при пациенти със сърдечна недостатъчност и тежка бъбречна недостатъчност | |
| Циклични диуретици | След няколко часа | Инхибиране на тубулна реабсорбция на калций чрез инхибиране на NKCC2 канала в контура на Henlé | Само при пациенти с хиперволемия при прилагане на изотоничен разтвор на NaCl Потенциални странични ефекти: електролитно нарушение, влошаване на дехидратацията | |
| Бисфосфонати IV. | След 2–4 дни | Инхибиране на отделянето на калций от костите По-силен понижаващ калция ефект от изотоничния разтвор на NaCl и калцитонин | Противопоказание за бъбречна недостатъчност с активност на eGFR α-хидроксилаза, намалена абсорбция на калций. Добър ефект, особено при грануломатозни заболявания/лимфоми с повишено образуване на 1,25- (OH) -витамин-D | Стероидни странични ефекти |
| Калцимиметици | След 2-3 дни | Намаляване на PTH чрез повишена калциева чувствителност на калциево-чувствителния рецептор на паращитовидната жлеза | Одобрение само за паратиреоиден карцином и вторичен хиперпаратиреоидизъм с бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, в противен случай „употреба извън етикета“ | |
| Хемодиализа Перитонеална диализа | След няколко часа Перитонеалната диализа отнема малко повече време | Екстракорпорално елиминиране на калция | Само в случай на много тежка бъбречна недостатъчност или сърдечна недостатъчност, ако може да се даде недостатъчен обем или много тежка, симптоматична хиперкалциемия, която не реагира на други мерки. Страничен ефект: усложнения, свързани с катетър | |
Мутацията на MEN 1 с първичен хиперпаратиреоидизъм може да е допринесла за тежестта на хиперкалциемията и бъбречната недостатъчност при нашия пациент, дори ако серумният калций е бил нормален преди началото на терапията с витамин D.
По-новите терапевтични подходи като „Протокола от Коимбра“ за МС трябва да се разглеждат критично поради възможните сериозни странични ефекти. От основно значение е внимателното проследяване на електролитите и бъбречната функция. В идеалния случай такава терапия трябва да бъде тествана в по-големи, рандомизирани проучвания.
Пациентът ни помоли да обясним неговата гледна точка тук. Той има много контакти с други пациенти с МС и от доклади от опит знае, че окрелизумаб, единствената терапия, основана на доказателства, одобрена в Швейцария за предимно прогресираща МС, също има потенциално сериозни странични ефекти. Той би искал да спомене, че знае за пациентите с МС чрез „социални медии“, които са провеждали терапията с високи дози витамин D и които са се възползвали субективно по отношение на симптомите. Те не са имали странични ефекти толкова сериозни, колкото той самият. Нашият пациент изпитва значително подобрение на мускулните си симптоми по време на терапията с високи дози витамин D, може да ходи по-добре и да прави редовно фитнес тренировките си.
Най-важното за практиката
• Терапията с ултрависоки дози с витамин D в продължение на няколко месеца може да доведе до продължителна интоксикация с витамин D с персистираща хиперкалциемия и бъбречна недостатъчност (допълнителни прегледи на случаи в [6, 7]).
• При пациенти с новоразвита полиурия, полидипсия, тежка умора, когнитивни промени и стомашно-чревни оплаквания като гадене и запек, хиперкалциемия и като следствие бъбречна недостатъчност трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза.
• Ако хиперкалциемията е неясна, препоръчваме да попитате пациента за приемането на много високи количества витамин D, тъй като в момента тази терапия се рекламира в книги и "социални медии" и често се извършва без лекарско предписание.
• - Пациентите с МС и други пациенти с автоимунни заболявания трябва да бъдат посъветвани да не употребяват ултрависоки дози витамин D, тъй като няма доказателства, че е полезна и съществува риск от остра и потенциално хронична бъбречна недостатъчност.
• Ако пациентът се подлага на високи дози витамин D срещу медицински съвети, важно е внимателно проследяване на серумния калций и калциурия, както и обучението за симптоми на хиперкалциемия като полиурия, жажда, умора и запек.
Декларация за оповестяване
Авторите не са декларирали финансови или лични връзки във връзка с тази публикация.
Кредити
Адрес за кореспонденция
Д-р мед. Нина Луц
Клиника по инфекциозни болести и болнична хигиена
Университетска болница Цюрих
Rämistrasse 100
CH-8091 Цюрих
nina.lutz [at] usz.ch
литература
2 Sharma LK, Dutta D, Sharma N, Gadpayle AK. Нарастващият проблем на субклиничната и явна хипервитаминоза D в Индия: Институционален опит и преглед. Хранене. 2017; 34: 76-81.
3 Wani M, Wani I, Banday K, Ashraf M. Другата страна на терапията с витамин D: поредица от случаи на остро увреждане на бъбреците, дължащо се на интоксикация, свързана с неправилна практика. Clin Nephrol. 2016; 86 (11): 236-41.
5 Finamor D, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, Gutierrez M, Silva JJ, Torres LD et al. Пилотно проучване, оценяващо ефекта от продължителното прилагане на високи дневни дози витамин D върху клиничния ход на витилиго и псориазис. Дерматоендокринол. 2013; 5 (1): 222-34.
6 Frei A, Kistler AD. Преоблечен). Swiss Med Forum. 2018; 18 (43): 885-8.
7 Beglinger C, KimMJ, TsinalisD, Enzler-TschudyA, Jung K et al. Когато YouTube знае всичко по-добре ... Swiss Med Forum. 2018; 18 (39): 796-9.
Публикувано под лиценза за авторски права
„Приписване - некомерсиално - без производни 4.0“.
Без търговско повторно използване без разрешение.
Вижте: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/