Семейна болест на Алцхаймер FAD1 (APP); Централна военна спешна университетска болница Др

Семейна болест на Алцхаймер FAD1 (APP)

Главна информация

алцхаймер

Болестта на Алцхаймер е често срещано дегенеративно неврологично заболяване, което прогресира до дифузна прогресивна мозъчна атрофия, клинично проявено чрез загуба на когнитивна функция и поведенчески разстройства. Обикновено се появява след 60-65 години (подтип 2), но има и форми, които започват рано (подтипове 1, 3 и 4). Приблизително 25% от случаите са семейни и от тези 95% са форми с късно начало (на възраст> 60-65 години) и 5% с ранно начало

-с ранно начало BA (AD1, AD3, AD4)

Болестта на Алцхаймер (AD) е състояние, характеризиращо се с деменция, което обикновено започва с минимални промени в паметта, объркване, нарушена преценка, език, поведенчески, личностни разстройства, загуба на способност за правилно мислене и извършване на дейности. ежедневно, възбуда, халюцинации, които стават все по-тежки и накрая неспособни. Понякога може да се прояви с припадъци, повишен мускулен тонус, миоклонус, инконтиненция, мутизъм или общи черти на Паркинсон. Типичната продължителност на заболяването е 8-10 години, с вариации от 1 до 25 години.

Диагнозата на болестта на Алцхаймер се основава на клинична и невропатологична оценка. Златният стандарт при диагностицирането на болестта на Алцхаймер остава, за съжаление, некропсично невропатологично изследване. Клиничната диагноза обаче е точна в приблизително 80-90% от случаите и се основава на:

- клинични признаци: прогресираща бавна деменция;

- невроизображение: - корова атрофия при CT или MRI;

- дифузен церебрален хипометаболизъм върху PET;

- изследване на цереброспиналната течност (CSF): понижаване на амилоид Ар и увеличаване на протеина.

След анатомо-патологично изследване можем да идентифицираме:

- атрофия на мозъчната кора с намалени извивки, предимно във фронталната, теменната и темпоралната области, външна и вътрешна хидроцефалия при макроскопско изследване;

- характерни лезии, подчертани със специални техники на оцветяване и импрегниране на сребро при микроскопско изследване:

- сенилни плаки, видими сред нервните клетки, които представляват натрупване на β-амилоид, разположен особено на пресинаптичните окончания на невроните, образувайки неразтворими плаки и по този начин предотвратявайки предаването на нервния приток;

- неврофибриларна дегенерация, която се състои в образуването на нивото на перикароните на плътни фасцикули, подредени като клъстери, състоящи се главно от протеин, свързан с микротубули, наречен тау; При болестта на Алцхаймер вашите протеини са необичайни, микротубулите са засегнати и невроните вече не могат да функционират нормално;

- грануло-вакуоларна дегенерация - вакуоли, съдържащи гранули с все още неуточнена природа, присъстващи в цитоплазмата на невроните, особено в хипокампуса.

Причината за болестта на Алцхаймер е неизвестна, но все повече изследователи смятат, че определени рискови фактори, включително старост, наличието на алел e4 на гена APOE, затлъстяване, инсулинова резистентност, съдови фактори, дислипидемия, хипертония и възпалителни фактори предизвикват патофизиологична каскада. което води до болестта на Алцхаймер и деменция.

Мутациите в гените, кодиращи протеини: APP (на хромозома 21), PSEN1 - пресенилин 1 (на хромозома 14), PSEN2 - пресенилин 2 (на хромозома 1) недвусмислено определят болестта на Алцхаймер.

Като цяло всички хора с Синдром на Даун развива отличителни невропатологични признаци на БА след 40-годишна възраст, а 50% също показват клинични признаци на когнитивен спад. Връзката между BA и синдрома на Даун се дължи на свръхекспресията на APP гена на хромозома 21, който кодира амилоиден предшественик протеин (APP). Натрупването на β-амилоид започва при тези пациенти през първото десетилетие от живота. Има 2 проучвания, които не откриват връзка между наличието на гена APOE и възрастта на деменция при хора със синдром на Даун, но има и проучвания, които свързват възрастта на деменция с полиморфизма на гена APP.

Schupf et al. установили необясним повишен риск от БА при майки, родили деца със синдром на Даун преди 35-годишна възраст.

Свързването на е4 алела на гена APOE с BA е значително. Аполипопротеин Е (APOE) играе важна роля в метаболизма на липопротеините и хомеостазата на холестерола в мозъка. Има 3 изоформи на протеина: E2, E3, E4, които са кодирани от 3 различни алела e2, e3 и e4. Носителите на алела e4 на гена APOE имат най-голям риск от развитие на BA. Хомозиготите за е4 алела на гена APOE обикновено развиват BA в по-млада възраст от хетерозиготите. Генотипизирането на APOE не е нито специфично, нито чувствително и може да играе спомагателна роля при диагностицирането на ВА при симптоматични индивиди, но изглежда, че при тестването на асимптоматични индивиди ролята е незначителна. По този начин, присъствието на е4 алела не е нито необходимо, нито достатъчно за развитие на BA.

Предполага се, че повече от 50-60% от случаите на БА са многофакторно определени форми. Напоследък промените в хромозомите 1, 9, 10, 12 и 13 бяха подчертани във формата с късно начало.

Досегашните проучвания подкрепят идеята, че BA форма с късно начало това е сложно разстройство, което може да включва няколко гена. Bertram et al (2007) извършиха анализ на тези данни и към този момент е налице следната информация:

  • връзката на късното начало с е4 алела на гена APOE е добре документирана; това, чрез все още неизвестни механизми, влияе върху възрастта на началото, причинявайки по-ранно начало;
  • Изследват се редица други потенциални гени:
    • SORL1 на хромозома 11q23, протеин, участващ в трафика на APP протеин;
    • А2М на хромозома 12;
    • GST01 и GST02 на хромозома 10;
    • GAB2 на хромозома 11q14 взаимодейства с е4 алела на APOE гена;
    • CALHM1 на хромозома 10q24; CALHM1 влияе върху калциевата хомеостаза и е свързан с късно начало;
    • TOMM40, разположен на хромозома 19q много близо до ApoE локуса; TOMM40 е замесен под формата на късно настъпила болест;
    • клъстерин (CLU, APOJ);
    • CR1 и PICALM;
  • генетични изследвания, проведени в холандска популация, предполагат връзка между BA и хромозоми 1q22, 3q23, 10q22 и 11q25.

Три семейни форми с ранно начало, причинени от мутации в един от трите гена: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) или PSEN2 (21q31-q42), се разпознават:

1. Болест на Алцхаймер подтип 1 (FAD1) - представлява 10-15% от случаите и се определя от APP генната мутация, която кодира β амилоид А4;

2. Болест на Алцхаймер подтип 3 (FAD3) - представлява 30-70% от случаите с ранно начало и се причинява от мутацията на гена PSEN1, който кодира пресенилин-1;

3. Болест на Алцхаймер подтип 4 (FAD4) - представлява по-малко от 5% от всички ранни форми и се причинява от мутации в гена PSEN.

Семейната форма с ранно начало е автозомно доминиращо предавана, което означава риск от заболяване за роднини от първа степен от 50%. Това състояние се диагностицира в семейства, които имат повече от един член с БА (обикновено няколко души, засегнати от поколението), в които възрастта на настъпване е постоянно под 60-65 години и най-често настъпва преди 55 години години.