Semagacestat не е ефективен

Професор доктор. Ханс-Кристоф Динер, Есен

болестта Алцхаймер

Semagacestat, гама-секретазен инхибитор, не е бил ефективен при лечението на болестта на Алцхаймер в двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на 1537 пациенти с вероятна болест на Алцхаймер.
С коментар на проф. Д-р Ханс-Кристоф Динер

Болестта на Алцхаймер е най-често срещаната деменция и бързо нараства с възрастта.

В мозъка на пациенти с болестта на Алцхаймер има отлагания на амилоид-бета (A β -40 и A β -42), наречени амилоидни плаки. Тези плаки възникват от неправилно насочено разграждане на амилоидния предшественик протеин (APP) от бета и гама секретази. Поради това се предполагаше, че веществата, които инхибират бета или гама секретаза, могат да предотвратят прогресията на болестта на Алцхаймер (Фиг. 1).

Фиг. 1. Последователното разцепване на амилоидния предшественик протеин от бета и гама секретази води до образуване на плака [mod. след 1]

Веществото Semagacestat, разработено от Eli Lilly, е инхибитор на гама секретазата. Проучвания от фаза II показват намаляване на плазмените нива на Aβ -40 по време на терапията, докато нивата на CSF на Aβ -40 не са повлияни.

Уча дизайн

Настоящото проучване е проучване от фаза III, което е двойно сляпо и плацебо контролирано. В проучването 1537 пациенти с възможна болест на Алцхаймер са рандомизирани в три групи:

  • Semagacestat 100 mg/ден
  • Semagacestat 140 mg/ден
  • Плацебо

Проучването продължи 76 седмици. Крайни точки бяха ADAS-cog (скала за оценка на болестта на Алцхаймер за познание) и скала ADCS-ADL (кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер - ежедневни дейности).

Резултати от проучването

Изследването е отменено от Съвета за наблюдение на безопасността на данните преди планираното дипломиране. Към този момент 189 пациенти са получавали плацебо, 153 са получавали ниската доза и 121 са получавали високата доза Semagacestat. Наблюдава се влошаване на когнитивните показатели и в трите лечебни групи. В групата на verum функционалните способности се влошават повече в групите с активно лечение, отколкото в групата на плацебо. В групата на верума имаше значително повече нежелани събития като инфекции или загуба на тегло, а също и намаляване на лимфоцитите и Т-клетките, имуноглобулините, албумин, протеин и повишаване на еозинофилите и холестерола.

коментар

Резултатът от проведеното тук проучване е разочароващо и отрезвяващо. Лечението с инхибитор на гама секретазата не само не е имало желания ефект, но също така е довело до голям брой (понякога дори значителни) влошаване на първичните и вторичните крайни точки. В допълнение, има редица лабораторни промени, които показват, че гама секретазата изглежда има важни функции извън метаболизма на APP протеина. Проучването показва намаляване на плазмените нива на Aβ -40 и Aβ -42, но не и намаляване на Aβ протеина в CSF. Отрицателният резултат засяга не само веществото, разработено от Eli Lilly. Всички други проучвания, които са планирани или в момента се провеждат с тази концепция за терапия, трябва да бъдат критично прегледани.

източник

Doody RS, et al.; Управителен комитет за кооперативно изследване на болестта на Алцхаймер; Siemers E, Sethuraman G, Mohs R; Проучвателна група Semagacestat. Изпитване на фаза 3 на семагацестат за лечение на болестта на Алцхаймер. N Engl J Med 2013; 369: 341-50.

литература

1. Zhang C. Природни съединения, които модулират BACE1-обработката на амилоид-бета предшественик протеин при болестта на Алцхаймер. Discov Med 2012; 14: 189-97.