Сапроптерин Яжте нормално въпреки кетонурия PZ - Pharmazeutische Zeitung
Сапроптерин
Хранете се нормално въпреки кетонурията
От Бетина Уик-Урбан
Пациентите с фенилкетонурия не могат да разграждат аминокиселината фенилаланин. Натрупването им в кръвта води до тежки нарушения на психичното развитие. Следователно засегнатите трябва да се придържат към строго диета с ниско съдържание на протеини за цял живот. Лекарството сапроптерин (Phenoptin TM) може да даде възможност на тези хора да ядат до голяма степен нормална храна за първи път.
Сапроптеринът е синтетична форма на 6R-тетрахидробиоптерин (6R-BH4). Тетрахидробиоптеринът е кофактор на ензима фенилаланин хидроксилаза, който регулира неговата активност и има каталитичен ефект.
През януари 2007 г. Biomarin и Merck Serono успешно приключиха изпитванията от фаза III, необходими за одобрение. През следващите месеци трябва да се кандидатства за одобрение в Европа и САЩ. Пускането на пазара се очаква през 2008 г. (1).
При пациенти с фенилкетонурия (PKU), фенилаланин хидроксилазата има намалена активност поради мутации в свързания ген. В резултат на това протеиновият компонент фенилаланин не може да бъде хидроксилиран до тирозин и се натрупва в плазмата. Към днешна дата са установени над 400 мутации, които водят до намалена активност на ензима.
Автозомно-рецесивният наследствен PKU изисква лечение при пациенти, чиито плазмени нива на фенилаланин са над 600 µmol/l. Лечението е на строго ниско-фенилаланинова диета. Разрешени са храни, които съдържат малко фенилаланин, като плодове, зеленчуци и хляб. Освен това трябва да се приема смес от аминокиселини без фенилаланин, за да се предотврати недостиг на протеин. Препоръчително е да се придържате към диетата до края на пубертета, още по-добре в зряла възраст. Съгласно препоръките на работната група за детски метаболитни нарушения (APS), плазменото ниво на фенилаланин трябва да бъде от 42 до 240 µmol/l (0,7 до 4 mg/dl) до 10-годишна възраст и 42 до 900 µmol до 16-годишна възраст/l (0,7 до 15 mg/dl) и след това под 1200 µmol/l (под 20 mg/dl) (2). Ако диетата не се спазва, възникват нарушения на интелектуалното развитие и увреждане на мозъка. Могат да се появят и припадъци, треперене и когнитивни разстройства.
Все още не е известно как точно се причиняват щетите. Смята се, че фенилаланинът блокира аминокиселинния носител в кръвно-мозъчната бариера за други аминокиселини и по този начин инхибира синтеза на протеин или невротрансмитер в мозъка (3).
По-висока толерантност към храната
Особено деца и юноши, които трябва да се придържат към по-строга диета от възрастните, биха могли да използват сапроптерин, за да водят по-нормален живот. Това се показва от рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване с 90 деца на възраст между 4 и 12 години, на които е дадена диета с ниско съдържание на фенилаланин. Изследването продължи единадесет седмици. През първата седмица от проучването децата бяха оценени, за да определят дали ще отговорят на лечението със сапроптерин. 45 деца са били включени в действителното проучване и са получавали 20 mg/kg на ден сапроптерин или плацебо. От четвъртата седмица нататък към диетата с ниско съдържание на фенилаланин се добавят нарастващи количества фенилаланин до предварително определена концентрация на фенилаланин в плазмата (4).
Сапроптерин значително повишава толерантността към фенилаланин. При малките пациенти количеството на фенилаланин в диетата може да се удвои до средно 43,8 mg/kg на ден, без да се достигнат токсични плазмени нива. Това количество съответства на около половината от фенилаланина, който се консумира при нормална диета.
Веществото се понася добре. Нежеланите лекарствени реакции са сравними с тези при плацебо. Най-честите симптоми са главоболие и коремна болка, както и умора и диария.
Не е ефективен за всички
Сапроптеринът е ефективен и при юноши и възрастни. В рандомизирано, плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване с 89 пациенти на възраст от осем до 49 години, веществото значително намалява плазмените нива на фенилаланин. След шест седмици лечение с 10 mg/kg сапроптерин веднъж дневно, концентрациите на фенилаланин намаляват средно с 29% (p
Диагностика на фенилкетонурия
Фенилкетонурията (PKU) е вродено метаболитно заболяване. Унаследява се като автозомно-рецесивен признак и се среща при едно от 6500 раждания в Германия. От 60-те години на миналия век се извършва скрининг на новородени. Тандемната масова спектрометрия се утвърди като метод на избор в Германия, с който могат да се разпознаят и други вродени нарушения на метаболизма на аминокиселините.
Преди, както и в други страни, все още се използва тестът Guthrie. Капка кръв от новороденото се поставя върху филтърна хартия и се поставя върху плоча от агар, инокулирана с Bacillus subtilis и обработена с бета2-тиенилаланин. Ако кръвта съдържа подходящи концентрации на фенилаланин, антиметаболичният ефект на бета2-тиенилаланин се неутрализира и настъпва бактериален растеж.
С помощта на тест за околоплодна течност (амниоцентеза) майките с ФКУ вече могат да определят по време на бременността дали нероденото дете също носи метаболитен дефект.
Нормалните нива на фенилаланин в плазмата са между 60 и 120 µmol/l (1 до 2 mg/dl), а нивата на хиперфенилаланин са между 120 и 600 µmol/l (2 до 10 mg/dl). С леки нива на PKU между 600 и 1200 µmol/l (10 до 20 mg/dl) и с класически PKU се измерват стойности над 1200 µmol/l (над 20 mg/dl) (2, 10).
литература
Насоки на Германското дружество по педиатрия и юношеска медицина, май 2000 г.
Muntau, A., et al., Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
Прес съобщение на 16 януари 2007 г., Biomarin Pharmaceuticals Inc., www.bmrn.com
Levy, H., et al., Amer Soc Human Genet годишна среща, Резюме 57, 2006.
Trefz, F. и Blau, N., Pediatrics 112 (2003) 1566-1569.
Bernegger, C. и Blau, N., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Burton, B., et al., Amer Soc Human Genet годишна среща, Резюме 2332/C, 2006.
Matalon, R., et al., Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.