Ролята на женските полови хормони в менопаузата (1) - Медицински живот
От 2002 г. насам медицинският свят се раздели на две: един вярва, че естрогенът в менопаузата боли, друг се стреми да разбере явлението и да продължи да го прилага.
Изглежда, че както тестостеронът, така и естрадиолът предпазват от инфаркт. Но до определен момент. Този момент остава да бъде установен, тъй като има многобройни изследвания, които представят противоречиви данни. Но това беше повратната точка?
Откъде дойде спорът?
Всичко започна с изследването на Инициативата за женска здравна инициатива (WHI), което бе инициирано през 1993 г. и спряно за клон след 10 години през 2002 г. (WHI, 2002, 2004). Проучването е проведено, за да покаже, че естрогенът в менопаузата блокира появата на инсулти (особено миокарден инфаркт).
Той е спрян, тъй като прилаганите естроген и прогестерон увеличават разпространението на миокарден инфаркт и инсулт при включените жени, като обезсилват работните хипотези. Дотогава нещата вървяха гладко: подобни изследвания по този въпрос не дадоха сигнал за бурята. Ставаше въпрос за НЕЙ (Сърце и естроген/ проучване за заместване на прогестин) и MWS (проучване за милиони жени).
Оттогава, през 2002 г., медицинският свят се раздели на две: един вярва, че менопаузалните естрогени са вредни, друг се стреми да разбере явлението и да продължи да прилага естрогените в менопаузата.
Статията продължава след препоръките
Ars Medici
Диагностични стратегии при бронхопулмонален рак, различен от дребноклетъчен рак
Ars Medici
Сърдечна недостатъчност при хематологичен пациент: цената на антинеопластичното лечение
Следователно, въпреки че очевидно беше приключено със заключението на WHI (Управителен комитет), изследванията върху естрогена в менопаузата се разраснаха (виж по-долу, както и библиографията).
Изненадващо, у нас повечето лекари, както и
пациентите им отказват да прилагат или получават хормони от страх да не развият рак на гърдата (вж. по-долу) и не сърдечен удар. За да изясня и страха, и механизмите, предлагам следния подход.
то е менопауза заболяване или "състояние"?
Казва се, че терминът "менопауза" е бил представен от френския лекар Гардан през 1812 г. Други твърдят, че менопаузата е "създадена" през 1821 г. от френския лекар Шарл Негриер (1792-1862) (вж. Сингх, 2002). От около 160 години медицината смята менопаузата за болест.
След това, след научните открития след Втората световна война, когато се произвеждат първите хормони на яйчниците, медицинският свят смята менопаузата за „състояние“. Повечето лекари днес смятат, че менопаузата е "физиологично състояние" на еволюцията на жените (Blacke, 2006, Riecher-Rössler, 2007, като се вземат определения от Международното общество за менопаузата).
Менопаузата дори се счита за „преходно“ състояние, въпреки че не е посочено към какво е преходът. От тази гледна точка менопаузата би била трайно спиране на менструацията, в резултат на загубата на функцията на яйчниците; перименопаузата би бил периодът непосредствено преди менопаузата, когато хормоналните, биологичните и клиничните аспекти на менопаузата тепърва започват да се появяват, до края на първата година след менопаузата; постменопаузата би била времето след менопаузата.
Менопаузата е заболяване
Медицината е напреднала. Чрез този напредък беше установено защо матката вече не функционира, за да произвежда менструация: липса на яйчников естроген. Липсата на хормони обаче вече не може да се счита за „състояние“, а за „синдром“ при заболяване!
Отново трябва да отбележа, че някои не знаят разликата между „състояние“ и „синдром“. В ендокринология, функционирането на един или повече хормони се определя като синдром, а не като "състояние", нито като "заболяване", водещо до хипо-, хипер- или нормофункция (eu-). Например, хипотиреоидизъм, хипоестрогенизъм, хипосоматотропизъм, хиперпаратиреоидизъм,
хиперкортицизъм и др.
Някои използват термина „постменопауза“, за да подчертаят, че клиничните явления прогресират дълго след спиране на маточния цикъл. Те използват термина перименопауза, имащ времеви критерии, а не патогенни или патофизиологични.
Като контрааргумент на факта, че менопаузата е заболяване, някои използват термина „преждевременна яйчникова недостатъчност“, въпреки че патогенезата и симптомите са еднакви („и също причиняват симптоми на менопаузата“).
От патогенна гледна точка клиничната ситуация е идентична: първична хипоестрогения. Болестта е и липсата на естроген при пациенти със синдром на Търнър, патогенен, характеризиращ се с липса на яйчници и генетично дефиниран от липсата на Х хромозома.
При тези жени, които са „в менопауза“ от раждането, прилагането на естрогенни хормони е довело до увеличаване на продължителността на живота, като е намалило разпространението на диабет, остеопоротични фрактури и инсулти (Mette H. Viuff, 2019)!
Друг аргумент за възприемането на менопаузата като заболяване е броят на яйцеклетките, потенциално произведени от яйчниците, и общият брой на яйцеклетките, използвани в живота на жената. Твърди се, че яйчниците са построени така, че да произвеждат 0,5-1 милиона яйцеклетки/яйцеклетки, наблюдавани при раждането.
В пубертета се изчислява функционален потенциал от 300 000 яйца/яйцеклетки (Johnson, 2005). От тях максимум 540 могат да се използват между 12 години и 57 години - т.е. 45 години х 12 месеца - Това би означавало 0,05% -0,1% от потенциала за раждане или 0,18% от потенциала за раждане. пубертет.
Което не е характерно за функционалните резерви на който и да е орган или тъкан на тялото. Освен това е показано, че бозайниците (експериментално данните се получават от мишки) имат способността да произвеждат ооцити през целия живот (Johnson, 2005).!
Малко физиология
Естрогените са стероидни хормони. Те действат локално, на мястото на секрета, яйчника и системно в цялото тяло. В допълнение към договорената им роля в репродукцията, естрогените действат физиологично, за да поддържат здравето и нормалната функция на различни органи, считани за „мишена“, като мозъка, сърцето и костите.
Количеството синтезиран естроген намалява значително при/след менопаузата. Нивата на естроген обаче не се изчерпват. Синтезът и метаболизмът на естрогена в постменопауза продължават в целевите органи, като вътретканевите нива на стероиди са по-високи от тези, измерени периферно.
Степента, в която се появява това явление, се различава от жената до жената и в рамките на едно и също тяло - от орган на орган. Освен това изглежда, че всеки орган има неопределен праг на естроген, под който ще се прояви симптом, свързан с дефицит на естроген, в зависимост от приетия експериментален или наблюдателен модел.
Това частично обяснява променливата симптоматика, наблюдавана при жени в менопауза и различния им отговор на стандартна доза естрогенна терапия (Notelovitz, 2006). Физиологично в тялото има три такива естрогенни хормона: естрадиол, естриол и естрон. Към тях се добавят прогестерон и андрогени.
Естрадиолът се произвежда в яйчника във фоликуларни клетки, които поемат тестостерон от стромални клетки и го "ароматизират" в позиция 3. Някои от естрадиола идват от естрон. Естрадиолът (Е2) представлява около 90% от циркулиращите естрогени, като плазменото ниво е променливо, между 50 pmol/l (дни 1-2-3) и 200 pmol/l, в ноновулаторна фаза и до 1500-2000 pmol/l при овулация (Фигура 2).
Естрадиолът е идентифициран през 1933 г. Първата терапевтична инжекция, естрадиол бензоат, е произведена през 1936 г. от Schering AG. Етинилестрадиол е произведен за първи път от Schering през 1938 г., когато е въведен в контрацептивната терапия.
Вторият естествен естроген е естрон (Е1), "обратен тестостерон", кетон. Плазменото ниво е между 60 pmol/l и 750 pmol/l (в овулаторния пик). Естронът се синтезира от тестостероновия предшественик, наречен андростендион, и е първият идентифициран естроген през 1929 г. и първият, който се прилага при инжекционна оваректомия (TheelinR).
Естронът се счита за "втори", въпреки че се среща в същите концентрации, тъй като на ядрено ниво няма рецептори за естрон, но за естрадиол. Естриолът (Е3) е третият естествен естроген. Това е естрадиол с друга –ОН група, в позиция 16. Нивото на кръвта е много ниско, между 20 pmol/l и 40 pmol/l.
Нивото на естриол се увеличава по време на бременност около 1000 пъти, без ясно физиологично обяснение. Преди менопаузата, съотношението E2/E1 е в полза на E2. В постменопауза Е1 се увеличава.
Нивото на изчерпване на естрогена при менопаузата е изключително индивидуално, тъй като тялото има способността да превръща стероидите в естрадиол. Особено андрогени, произведени от строма на яйчниците (андростендион и тестостерон) и надбъбречна кора (DHEA).
Естрогенни рецептори (естрадиол)
Нивото на активност на естрогена също зависи от реактивността на рецептора. Приемът на естроген е под формата на два естрадиолови (ER) рецептора, наречени алфа и бета (ERa и ERb) (Pereţianu, 2016).
Клетъчното им разпределение е индивидуално, както и тяхната ефективност. Например в централната нервна система габаергичните клетки са чувствителни към естроген чрез ERa (Pereţianu, 2017). Липсата на "прогестинов контрол" върху естрогена води до рак на ендометриума (Blacke, 2006).
По отношение на рецепторната плътност, следните органи могат да се разглеждат като „суперзвезда“: мозък, черен дроб, мастна тъкан, сърдечно-съдова система, кост, кожа, черва, имунна система
(лимфоцити) (Barakat, 2016).
На коронарното ниво ефектът на E2 (White, 2006) се различава в зависимост от факторите на околната среда, съседни вазодилататори или вазоконстриктори (виж Фигура 3). Ефект на Е2 върху ендотел на коронарните артерии (експеримент с прасета) (White, 2006): А. След инжектиране на 10 mmol PGF2a, мощен изпълнител, бяха приложени до 1000 nmol 17bE2. Ефектът Е2 е вазодилататор, блокиращ контракцията. Б.
След пропил-аргинин блокада на коронарната дилатация от азотен оксид, приложението на 17bE2 води до вазоконстрикция; При липса на NO, 17aE2 не притежава този ефект, т.е. той е директно вазодилататор. Този експеримент показва защо има противоречиви резултати при прилагането на естроген в менопаузата.
Наличието на ERb в дебелото черво има антипролиферативен и проапоптотичен ефект (Topi, 2017), което може да подскаже положителния ефект на естрогена върху чревната лигавица. Един от най-важните целеви органи за естроген е мозъкът.
В допълнение, на това ниво тестостеронът се ароматизира до естрадиол, процес, който обуславя мъжкото сексуално поведение, либидото и регулирането на гонадотропина [Pereţianu, 2015]).
Липсата на аромат води до намалено либидо или хомосексуално поведение. Липсата на естрадиол, като менопаузата, увеличава риска от инсулт (Lee, 2010). Освен това е показано, че естрадиолът, приложен на невронални култури, увеличава броя, синапсите, миелинизацията и свързаността между невроните (Фигура 4) (Riechter-Rössler, 2007).
Естрадиолът се счита за фактор за стимулиране на прогениторните клетки (Carreau, 2003) в хипокампуса. Липсата на тези клетки обаче изглежда е в основата на патогенезата на болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер. Изглежда, че тези защитни ефекти се проявяват чрез стимулиране на тип ER (Shekhar, 2017).
Друг механизъм на невропротекция е този, чрез който Е2 произвежда церебрална вазодилатация (Shekhar, 2017) (Фигура 5). Процесът на обратна връзка между гонадотропините и естрадиола също протича в перицеребралната тъкан. В хипофизната жлеза естрадиолът блокира активността на гонадотрофните хипофизни клетки (произвеждащи LH и FSH) чрез ER.
Също така тук липсата на ароматизация от тестостерон в естрадиол води до увеличаване на гонадотропините. Следователно, повишеният LH/FSH означава хипопродукция на естроген, или обща, или локална. Лигавиците са важна прицелна тъкан, особено в В лимфоцитите на това ниво. Е2 стимулира преференциално секреторния IgA (Pereţianu, 1996).
Последните изследвания (Lu, 2019) показват, че паметта и познанието се подкрепят на невронално ниво от локалния процес на ароматизиране на естрадиол, най-често тестостерон.
Блокирането на ароматизацията с лекарства за рак на гърдата, като анастрозол, значително намалява паметта. В допълнение, намаленият тестостерон чрез химическо запушване на тестисите при рак на простатата води до депресия (Patasius, 2019) също чрез намалена невронална ароматизация до естрадиол.
Емпирична позиция
Хипоестрогенизмът синдром ли е, както и хипотиреоидизмът? Отговорът е "Да!" Когато се появи преди навършване на
На възраст 50-55 години се нарича „недостатъчност на яйчниците“ (Комитет по гинекологична практика, 2017 г.) и се ползва от адекватно лечение. "Крайната" проява на синдрома всъщност е "менопаузата".
Хипотиреоидизмът при възрастните хора не е „състояние“, а синдром, докато възрастовата хипоестрогения (менопауза) се счита за „състояние“? Нещо не е наред. Друг пример е възрастовият хипозоматотропизъм, който се счита за синдром, а не за „състояние“.
От тази гледна точка съществуват антиейдж терапии, при които се използват соматотропни хормони, хормони на щитовидната жлеза и напоследък полови хормони. С други думи, менопаузата е проява на синдром, а именно хипоестрогенизъм.
Въпросът беше и е: "В кой момент се появява синдромът, наречен хипоестрогения?". Известно е, че нивата на естроген намаляват с възрастта. Отново сравняваме с това, което се случва в организма в случай на синдром на хипотиреоидизъм: счита се, че ако FT4 намалее под 10 pmol/l и TSH се увеличи до над 4 IU/ml, диагнозата клиничен хипотиреоидизъм е валидна; Ако FT4 не е намалял под 10 pmol/l, диагнозата на синдрома е субклиничен хипотиреоидизъм.
Очевидно тези синдроми всъщност са биологични, а не клинични, тъй като може да няма признаци на хипотиреоидизъм. На какво ниво може да се разглежда хипоестрогенизмът? Очевидно определящият елемент на синдрома е нивото на гонадотропините, семантично корелирано като нивото на тиреотропния за хипотиреоидизъм (Фигура 6).
Съотношението E2-FSH изглежда малко по-различно от това между FT4 и TSH. При хипотиреоидизъм първо се увеличава TSH, FT4 остава нормален период; явлението се нарича субклиничен хипотиреоидизъм. Връзката E2-FSH е обърната: FSH се увеличава, след като E2 очевидно е нисък.
Но от предишната фигура се получава друго явление: намалението е изключително индивидуално, както по отношение на сумата, от която се приспада, така и по модела на намалението. Интервалът между намаляващото инфлексия на Е2 и инфлексното увеличение на FSH е около две години (Dennerstein, 2007).
Ако LH/FSH се повишат над 12 IU/ml, тогава тялото е в първичен овариален хипогонадизъм (очевидно извън овулацията, където LH/FSH се увеличава). Или с други думи, клиничната интерпретация е следната: ако една жена в „пременопауза“ е диагностицирана с хипер-LH-хемия и хипер-FSH-хемия, тя е в хипоестрогенизъм, дори ако естрадиолемията е „нормална“. В съответствие с терминологията, използвана за щитовидната жлеза, в този случай трябва да говорим за субклиничен хипоестрогенизъм!
Многоорганни увреждания
Синдромът, наречен "менопауза", не трябва да се разглежда като прерогатив на матката, а трябва да се разглежда като клинични прояви на всички органи, считани за мишена за естроген, корелирани с биологичното ниво на гонадотропините.
Страданието на тези органи, свързано с (относително) хипоестрогенизъм, трябва да бъде посочено в синдрома, наречен "менопауза". При „пременопауза“ патогенният механизъм е същият: хипоестрогенизъм на яйчниците. Което трябва да ни накара да подкрепим позицията на патогенната дефиниция, а не на времевата.
В кой момент когницията и паметта намаляват, корелирани с нивата на естрадиол, за да може да се твърди, че явлението е свързано с менопаузата? Доказано е, че явлението се случва 3-4 години преди спирането (паузата) на менструацията. Кога костта започва да губи костна маса, явление, което сега се приписва на намален естрадиол?
Доказано е, че явлението се случва около 2-3 години преди спиране на менструацията. В кой момент кожата започва да дехидратира и хиперпигментация до възрастта, явление, свързано с хипоестрогенизъм? Клиничният признак се появява 5-6 години преди спиране на менструацията.
Всъщност всички признаци и симптоми на менопаузата се появяват, когато нивата на естрадиол спаднат под границата на инфлексия (вж. По-горе). Клиничната корелация е валидна само за Е2, не и за гонадотропини (Dennerstein, 2007). Но гонадотрофите са важни при диагностицирането на синдром, наречен първичен хипоестрогенизъм - например яйчников.
Разглеждайки емпирично проблема, най-накрая възникват въпросите:
- лечението с естроген е валидно, когато яйчникът преустанови своята естрогенна активност?
- кога започва лечението с естроген? Времето на въвеждане на естротерапия може да бъде свързано с времето, когато се появят първите признаци на хипоестрогенизъм.?
Етикети: менопауза постменопаузални симптоми естроген стероиди тестостерон противоречива менопауза менструация Ендокринология функционални резерви