Ролята на антиоксидантите като адювантна терапия при болестта на Chagas Rodiabet
Болест на Шагас това е тропическа болест, често срещана в страните от Централна Америка, но пренебрегвана на американския континент. Нитрооксидативен стрес от гостоприемника в отговор на инфекция с Trypanosoma cruzi може да причини увреждане на тъканите, което допринася за прогресирането на болестта на Chagas.
Антиоксидантните добавки се предлагат като допълнение към настоящото лечение на това заболяване. Тази статия обобщава настоящите доказателства за използването на антиоксиданти като адювантни съединения за борба с вредните реактивни кислородни видове и за намаляване на окислителното увреждане на тъканите по време на хронична болест на Chagas.
В някои скорошни проучвания са оценени няколко антиоксиданта, които показват потенциални ползи за контролиране на оксидативния стрес в тъканите на гостоприемника.
Мелатонинът, ресвератролът, комбинацията от витамин С с витамин Е или куркумин с бензнидазол и митохондриалните антиоксиданти изглеждат полезни за намаляване на плазмените и сърдечните нива на продуктите на липидната пероксидация.
Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се потвърдят полезните ефекти на антиоксидантните терапии при еволюцията на болестта на Шагас.
ВЪВЕДЕНИЕ
Болест на Шагас, причинен от протозойния Trypanosoma cruzi, принадлежи към групата на пренебрегваните тропически болести на американския континент, засяга над 1 милиард души, най-бедните и маргинализирани в света.
Смята се, че 6-7 милиона души са заразени с T. cruzi, приблизително 30 000 нови случая на инфекция с T. cruzi се случват всяка година, а инфекцията с болестта на Chagas води до повече от 12 000 смъртни случая годишно.
Инфекцията с T. cruzi и болестта на Chagas са ендемични в Южна Америка, Централна Америка и Мексико.
Естественият цикъл на предаване на T. cruzi, подчертан с откриването на висок процент на инфекция при кучета и местни случаи на болест на Chargas при човека, също се изследва в южната част на Америка.
След инфекция, паразитемия на анвината може да бъде открита за около 60 дни чрез различни диагностични методи.
Повечето заразени хора развиват силен имунен отговор на инфекция с T. cruzi, но въпреки това паразитът се задържа на ниски нива в гостоприемника и по-голямата част от заразените хора не развиват никаква органна дисфункция през целия си живот.
До една трета от случаите на инфекция прогресират в клиничната форма на заболяването, което се развива главно с патологичното засягане на сърцето, въпреки че могат да се отбележат мегаезофагусът и мегаколонът.
Chagas кардиомиопатията е представена с голямо разнообразие от прояви, включително аритмии, апикална аневризма, систолна дисфункция на лявата камера, тромботични събития, разширена кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност, която причинява смъртта на пациентите.
Понастоящем бензнидазол и нифуртимокс се използват за лечение на пациенти, диагностицирани с инфекция с Trypanosoma cruzi.
Международните насоки препоръчват при случаи на остра инфекция (всички възрасти) и деца до 14 години да бъдат лекувани с антипаразитни терапии.
В САЩ Администрацията по храните и лекарствата е одобрила бензнидазол за употреба при деца на възраст от 2 до 12 години.
Патологията на болестта на Chagas е сложна, с няколко паразитни детерминанти, които имат критична и основна роля. Паразитната вирулентност и генетичната чувствителност на гостоприемника определят вариациите в еволюцията на болестта.
Обикновено се смята, че паразитите с ниска степен на вирулентност допринасят за увреждане на сърцето, като предизвикват възпаление, оксидативно увреждане и фиброза, което води до нарушаване на миофибрилите, некроза на миоцитите, микроваскуларна дисфункция и сърдечна хипертрофия с фиброза.
В зависимост от степента на тези процеси, резултатите от инфекцията варират от липса на проява до големи сърдечни увреждания, ремоделиране и сърдечна недостатъчност и последствия, като инсулт, който може да доведе до смърт.
Витамин С и витамин Е.
Аскорбиновата киселина или витамин С е един от най-мощните антиоксиданти, но в същото време действа като прооксидант. Витамин С е и най-често изследваният антиоксидант при изследването на болестта на Chagas. Повечето проучвания използват мъжки мишки, но при експериментални условия, с индивидуални дози антиоксиданти и различно времетраене на лечението. Две проучвания изследват ефекта на витамините С и Е по време на острата фаза, две по време на хроничната фаза на заболяването и едно проучване е проведено през двете фази. Когато се използва по време на фазата на остър паритет, лечението с витамин С продължава между 15 и 16 дни след инфекцията.
Антиоксиданти с директен митохондриален ефект
Chagas кардиомиопатията е най-честата и проблемна проява в хроничната фаза на инфекцията с Trypanosoma cruzi. Изследването предполага, че влошаването на тъканите може да бъде повлияно от оксидативен стрес, а не от пряко пряко действие на паразита. Оксидативният стрес предизвиква имунни реакции, свързани с физиологично разстройство и прогресия на хроничната Chagas кардиомиопатия. По този начин антиоксидантите се появяват като потенциална терапевтична възможност за спиране на увреждането на тъканите в хроничната фаза на болестта на Chagas. Маркерите на серумен оксидатив и кръвно налягане обикновено се оценяват като доказателство за антиоксидантни ефекти.
ресвератрол
Ресвератролът е фенол, открит в много растения и плодове, с доказана роля в контролирането на увреждането на тъканите при дегенеративни заболявания и рак. Основната му терапевтична роля като сърдечно-съдов протектор е документирана при сърдечна недостатъчност с различна етиология. Доказано е, че ресвератролът има противовъзпалителни, антимикробни и антиоксидантни свойства и има положителен ефект върху ендотелния синтез (eNOS) и различни антиоксидантни ензими, като същевременно е отбелязано повишено ексфолиране на супероксидни, хидроксилни и пероксилни радикали.
Vilar-Pereira и колеги показаха, че лечението на хронично заразени мишки, заразени с ресвератрол в продължение на 30 дни, нормализира нивата на Mn-супероксид (SOD2) и значително намалява липидната пероксидация в сърцата на мишките Chagas. Намаляването на индуцираните от ROS окислителни адукти е достатъчно за подобряване на сърдечната функция, въпреки че хистологичната структура на сърцето показва много скромно подобрение и няма корелация с промените в експресията на PGC1-α или нивата на ATP, които са молекулярни регулатори на метаболизма. окислително. Авторите отбелязват, че мишките Chagas, лекувани с ресвератрол, показват увеличение на активирането на AMPK пътя, необходимо за поддържане на клетъчната хомеостаза.
Супер-оксид-дисмутазен миметичен разтвор
Tempol е супероксиден миметичен агент, който е оценен за лечение на много заболявания, свързани с митохондриална дисфункция и оксидативен стрес. Vilar-Pereira и колеги оценяват защитното действие на Tempol в CD, въпреки че то се използва за потвърждаване на резултатите от лечението с ресвератрол. Мишките Chagas, хронично заразени с колумбийския щам T. cruzi, са третирани със 100 mg/kg Tempol (миметичен SOD2) или 500 mg/kg метформин, които се прилагат ежедневно в продължение на 30 дни, започвайки 60 дни след инфекция.
Авторите показват, че Tempol намалява липидната пероксидация и подобрява сърдечната функция при мишки Chagas. Също така, метформин (AMP-активиран протеинкиназен агонист, AMPK), който се използва за лечение на диабет тип 2 и е доказано, че инхибира митохондриалния I комплекс, намалява ROS и модулира други клетъчни механизми, свързани с продължителен живот с намалена липидна пероксидация. в мишки Chagas.
Куркуминът е естествен фенолен антиоксидант, който намалява отделянето на супероксидни радикали, водороден прекис и азотен оксид в имунните клетки и инхибира липидната пероксидация. Литературата предполага, че куркуминът модулира множество сигнални молекули, транскрипционни фактори и протеинкинази и протеини, свързани със сърдечно-съдови, метаболитни и други хронични заболявания.
Куркуминът се препоръчва като способност да предоставя терапевтични ползи, самостоятелно или в комбинация с други агенти, чрез присъщи антиоксидантни, противовъзпалителни, противоракови, анти-атеросклеротични и анти-стареещи свойства. Куркуминът е изследван както при CD, така и при други паразитни заболявания, като се фокусира главно върху неговото имуномодулиращо и антипаразитно действие, поради дифазния му ефект като епидермис на ROS в малки дози (1-15μM) и като индуктор на ROS във високи дози (20-50μM.
Преглед и бъдещи перспективи
Очаква се антиоксидантната адювантна терапия да намали ROS в тъканите на гостоприемника. Ние обаче показахме, че витамин С и витамин Е в гостоприемника Chagas упражняват трипаноциден синергичен провал, тъй като причиняват увеличаване на реактивните видове, което предизвиква окислително-възстановителен дисбаланс и смърт на паразити.
Необходими са обаче нови проучвания, за да се определи дали лечението с витамин С/витамин Е води до подобрена сърдечна функция при болестта на Chagas. Нашият анализ подчертава намаляването на плазмената пероксидация и нивата на липидната тъкан, като основна полза от антиоксидантните терапии. Куркумин, ресвератрол и CV, както и метформин и Темпъл показват тази полза в предклинични проучвания, въпреки че само CV е оценена при пациенти с Chagas.Други антиоксиданти показват отрицателни или несъществуващи ефекти при болестта на Chagas. Трябва обаче да се отбележи, че много от антиоксидантните терапии са оценени само веднъж, а други не са възпроизвели публикувани проучвания. По този начин доказателствата, че добавките с антиоксиданти могат да намалят оксидативния стрес при пациенти с Chagas, са недостатъчни по това време и са необходими допълнителни проучвания за потвърждаване на първоначалните резултати. Ползите от антиоксидантите изглежда са по-големи, когато се използват в комбинация с или след приложение на антипаразитни лекарства, което води до намаляване на пероксидацията на плазмата и сърдечните липиди.
Някои от антиоксидантите са подобрили освобождаването на паразита. Поради това се препоръчва бъдещите проучвания да се фокусират върху оценката на антиоксидантните съединения заедно с антипаразитни терапии. Има няколко антиоксиданти, оценени в CD, и някои от тях са показали обещаващи резултати и потенциални ползи за подобряване на параметрите на оксидативен стрес в засегнатите тъкани.
Изследванията на промените в параметрите на оксидативния стрес след добавяне с антиоксиданти, самостоятелно или в комбинация с антипаразитни лекарства, са нова надежда за спиране на прогресията на сърдечната дисфункция при болестта на Chagas. Тази възможност трябва да се изследва както в острата фаза, така и по-късно в хроничната фаза и да се фокусира върху дисбаланса на оксидативния стрес.
Докато доказателствата подкрепят връзката на оксидативния стрес с развитието на сърдечни промени и че адювантната терапия с някои антиоксиданти променя параметрите на оксидативния стрес в тъканите, връзката между антиоксидантите и развитието или прогресирането на увреждане на тъканите в основните органи, засегнати от CD, все още не е проучена.
В същото време няма предишни проучвания или изчерпателни оценки на сигналните пътища, участващи в намаляване на оксидативния стрес, свързани с добавянето на антиоксиданти в CD. Също така е необходимо да се проучи конкретно допълнително време, за да се подчертае реално предимство при контролиране на оксидативен стрес, увреждане на сърцето и левокамерна дисфункция при болестта на Chagas.