Роля на сфингозин киназа 1 при мастна чернодробна болест Medicinesciences
Roxane Pruvost 1 ** и Hervé Le Stunff 2 *
1 M1 Здравна биология, Университет Париж-Сакла, 91405 Орсе, Франция
2 Университет Париж-Сакла, I2BC (Институт за интегративна клетъчна биология), CNRS UMR 9198, Gif-sur-Yvette, Франция; Университет Париж Дидро, отдел BFA (единица за функционална и адаптивна биология) - CNRS UMR 8251, Париж, Франция
Тази новина е част от поредица от 15 новини, написани от студенти от магистърска степен по „Биология и здраве“ в Университета Париж-Сакла, които ще се появят в броеве 6-7, 8-9 и 10 (2016) на медицина/наука.
Безалкохолна мастна чернодробна болест
Безалкохолната мастна чернодробна болест се отнася до група чернодробни патологии, възникващи при липса на прекомерна консумация на алкохол [1]. Тези патологии имат голямо разпространение в западните страни: 20 до 30% от населението. Чернодробната стеатоза е необичайно натрупване на липиди в черния дроб [2], главно поради: (1) увеличаване на синтеза de novo нестерифицирани мастни киселини; (2) намалено митохондриално β-окисление; (3) увеличено съхранение на липиди; (4) намалена секреция на липиди в кръвта.
Това натрупване на липиди се контролира по-специално от ядрен рецептор, PPARγ (активиран от пероксизомен пролифератор гама рецептор).Този рецептор е свръхекспресиран в черния дроб, при пациенти с мастни чернодробни заболявания и при няколко животински модели на затлъстяване. Активирането на този ядрен рецептор насърчава мастна чернодробна болест, докато делецията му в черния дроб предотвратява развитието му [3]. Напоследък обаче се установява и връзка между неалкохолната стеатоза и метаболизма на сфинголипиди, по-специално сфингозин-1-фосфат (S1P). Следователно възникна въпросът за възможното взаимодействие между тези два пътя, този на PPARγ и този на S1P.
Пътят на SphK1/S1P и безалкохолната мастна чернодробна болест
При бозайниците образуването на S1P от сфингозин се катализира от сфингозин кинази. Има два вида сфингозин кинази: SphK1 и SphK2 [4]. SphK1 се намира в цитозола и мигрира към плазмената мембрана след активиране, докато SphK2 е локализиран в ядрото. Загубата на SphK1 предразполага към диабет, което води до смърт на β-клетките на панкреаса [5], което предполага, че оста SphK1/S1P играе защитна роля в развитието на диабет тип 2.
За разлика от това, ролята на SphK1 в развитието и развитието на мастна чернодробна болест все още е неясна. Всъщност, ако натрупването на липиди в хепатоцитите, свръхекспресиращи киселинна сфингомиелиназа, се блокира от инхибирането на SphK1 [6], свръхекспресията на същия този SphK1 в черния дроб не е в състояние да намали натрупването на триглицериди, индуцирани от затлъстяването [7]. Това несъответствие може да се дължи на експерименталния модел, който се основава на свръхекспресията на ензими в черния дроб, което не отразява ендогенния ефект на SphK1. Наскоро групата на Xia отново изследва ендогенната роля на SphK1 при мастна чернодробна болест и двете инвитро и in vivo [8]. По този начин изглежда, че ендогенният SphK1 допринася за индуцирането на чернодробна стеатоза чрез механизъм, който зависи от PPARγ.
Взаимодействия между оста SphK1/S1P и PPARγ при развитието на мастна чернодробна болест
S1P насърчава мастните чернодробни заболявания чрез своите рецептори
Да имитира мастна чернодробна болест инвитро, мишите хепатоцити се третират с палмитинова киселина (PA). Палмитиновата киселина увеличава експресията на SphK1 в мускулни и панкреатични β клетки [9]. Колкото повече се увеличава нивото на палмитиновата киселина в тези клетки, толкова повече количеството на SphK1 се увеличава пропорционално (Фигура 1). Натрупването на триглицериди е по-голямо при хепатоцитите на диви мишки, отколкото при мишките SphK1 - /- след излагане на палмитинова киселина. Напротив, свръхекспресията на SphK1 потенцира натрупването на триглицериди. Тези резултати потвърждават ролята на ендогенния SphK1 в натрупването на липиди в хепатоцитите.
Роля на SphK1 в развитието на безалкохолна мастна чернодробна болест. Затлъстяването на черния дроб е състояние, което се характеризира с необичайно натрупване на липиди в черния дроб. Xia и колеги [5] показват, че наситените мастни киселини, като палмитат, стимулират експресията на SphK1 в хепатоцитите. SphK1, разположен на нивото на плазмената мембрана, катализира производството на S1P. S1P, секретиран външно от транспортери, ще активира своите рецептори, свързани с G протеини, S1P2 и S1P3. Активирането на тези рецептори стимулира експресията на PPARy. Този транскрипционен фактор действа като транскрипционен активатор върху набор от гени, участващи в анормалното натрупване на липиди в хепатоцитите, което насърчава развитието на чернодробна стеатоза. Sph: сфингозин; SphK1: сфингозин киназа 1; S1P: сфингозин-1-фосфат; S1PR2/3: сфингозин 1 фосфатни рецептори 2 и 3; PPARγ: пероксизомен пролифератор активиран рецептор гама.
S1P - образуването на което се катализира от SphK1 - действа чрез стимулация на G-протеин-свързани рецептори, S1PRs [10, 11] (→). Добавянето на S1P в присъствието на палмитинова киселина предизвиква натрупване на триглицериди в хепатоцитите. Този ефект преминава през S1P2 и S1P3 рецепторите, както е показано от ефекта на инхибиране на рецепторите чрез siRNA или фармакологичен подход. (Фигура 1). Ролята на тези рецептори обаче в натрупването на триглицериди, индуцирани от свръхекспресията на SphK1 в хепатоцитите, остава да бъде изяснена.