Ръководство за трансплантация на стволови клетки

Трансплантацията на стволови клетки и клетъчната терапия (клон на регенеративната медицина) бързо развиват високоефективни методи за лечение на широк спектър от хематологични, имунологични, метаболитни и злокачествени състояния. За много иначе фатални състояния хематопоетичната трансплантация е потенциално лекарство. Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки е най-добре развитата форма на клетъчна терапия и е крайъгълен камък при лечението на обширни хематологични злокачествени заболявания.

Това ръководство е предназначено да бъде медицински справочен документ, който предоставя цялата полезна и необходима информация за трансплантацията на стволови клетки.

Съдържание:

Бързото развитие на изследванията на стволовите клетки беше ускорено особено с откриването на процедурата за култивиране на стволови клетки от човешки ембриони в края на 1998 г. Получаването на стволови клетки от ембриони повдига много етични, морални и правни въпроси. Въпреки че остава въпросът дали ембрионалните стволови клетки могат да се използват за терапевтични цели, възрастните стволови клетки вече са доказали своята ефективност, като са били открити през 1963 г. от канадските изследователи Джеймс Тил, Ърнест Маккулок и Лу Симинович в проучвания. върху морски свинчета.

Започвайки от този експеримент, дефиницията на стволовите клетки, валидна до днес, беше конкретизирана: стволовите клетки представят както качеството на неограниченото самообновяване, така и качеството на диференциация в различни видове тъкани и клетки. През последните години стволови клетки се идентифицират и в тъканите - мозъка и черния дроб. Хематопоетичните стволови клетки се намират главно в костния мозък. През целия си живот те осигуряват трайно обновяване на кръвта. Хематопоетичните стволови клетки се занимават и с осигуряване на непокътната имунна система, тъй като те също водят до левкоцити, които са отговорни за антисептиката (борба с микробите). Възрастните стволови клетки също имат способността да мигрират там, където са необходими - феномен, наречен "Насочване". Само трансплантацията на хематопоетични стволови клетки направи възможно радикалната борба с определени форми на левкемия, така че безброй пациенти дължат живота си на тази трансплантация. През 2005 г. 3600 пациенти са се възползвали от автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки, от които приблизително 90% от пациентите с левкемия, лимфом и множествен миелом.

След радикално лечение на туморни клетки чрез лечение във високи дози, има абсолютна липса на хематоцити (аплазия), което след трансплантация на костен мозък продължава приблизително. 3-4 седмици и може да бъде свързано с животозастрашаващи усложнения. От средата на 80-те години е установено, че стволовите клетки могат да бъдат получени не само от костен мозък, но и от циркулираща кръв или дори кръв от пъпна връв. Хематопоетичните стволови клетки в циркулиращата кръв се характеризират с много по-бързо възстановяване на хематопоетичната система от тези в костния мозък. Заплашаващата живота "фаза на аплазия" може да бъде значително намалена за 8-14 дни и честотата на свързаните с трансплантацията усложнения може да бъде значително намалена. Ето защо днес вместо костния мозък се прехвърлят хематопоетични стволови клетки, получени от периферна кръв.

Костният мозък съдържа множество хемопоетични стволови клетки на различни етапи от развитието. Доказано е, че те растат не само като хематоцити, но и като клетки от други видове тъкани: остеоцити и хондроцити, фиброзни клетки, миоцити, чернодробни клетки и нервни клетки. Възрастните стволови клетки могат да „научат“ напълно нови начини за диференциация и са многостранни по своя потенциал за развитие.

След идентифицирането на хематопоетичните стволови клетки през 1963 г. трансплантацията на хематопоетични стволови клетки еволюира от експериментален и опасен метод до стабилна и по-безопасна стратегия за лечение. Този напредък би могъл да бъде постигнат само от факта, че в общата борба с рака много пациенти се съгласиха да участват в проучвания за трансплантация, въпреки многото животозастрашаващи странични ефекти.

1. Какво представляват стволовите клетки?

Стволовите клетки могат да се делят безкрайно и по този начин да произвеждат нови стволови клетки. От друга страна, стволовите клетки могат да се специализират в един от над 200 различни типа клетки в човешкото тяло и могат да доведат например до мускулни клетки, кожни клетки или нервни клетки. Тяхната функция не е предварително установена, тъй като е подложена на влиянието на собствените пратени вещества на тялото, растежни фактори и околната среда.

2. Различни видове стволови клетки

Стволовите клетки могат да бъдат разделени по 2 критерия: техният произход - възрастни (от зрелия организъм) или ембрионални (от ембриони) и техния потенциал за развитие или формиране (например хематопоетични).

2.1. Ембрионални стволови клетки

От оплодената яйцеклетка, чрез множество разделения и диференциации, произтича човешкото тяло. Първите клетки в този процес имат много висок потенциал за формиране. До 8-клетъчния стадий клетките на оплодената яйцеклетка са много мощни - от тях може да се получи цялостен организъм.

По време на други разделения специализацията на клетките се увеличава и качеството им на по-нататъшно развитие намалява. Тези клетки се наричат плюрипотентни. Те вече не могат да доведат до независим организъм, но все пак могат да се разделят за неопределено време и да се специализират в около 200 типа клетки.

2.2 Възрастни стволови клетки

В зряло човешко тяло има стволови клетки (специфични за органите) в около 20 тъкани. От една страна, те могат да бъдат подновени, а от друга страна, те заместват дефектни или краткотрайни клетки. Те принадлежат към хемопоетичните стволови клетки на костния мозък. Те са частично, плюрипотентни, което означава, че могат да доведат до различни видове хематоцити или са унипотентни. В този случай от тях може да се развие само определен тип хематоцити.

2.3. Стволови клетки от пъпна връв

Плацентата и кръвта от пъпна връв съдържат както хематопоетични стволови клетки, така и други стволови клетки. Тези клетки също принадлежат към групата на възрастните, но не напълно узрели стволови клетки, като имат предимството, че все още могат да растат.

3. Хематопоеза

3.1. Какво е кръвта?

Кръвта се състои от плазма и неподвижни компоненти: тромбоцити, еритроцити и левкоцити. Те изпълняват множество важни функции. Еритроцитите са отговорни за снабдяването с кислород в тъканите, левкоцитите за защита от инфекции и тромбоцитите за съсирването на кръвта. Продължителността на живота на хематоцитите е доста кратка и варира от няколко часа, както при неутрофилните гранулоцити - подклас на левкоцитите - и до около 120 дни еритроцити. Следователно е необходимо нови хематоцити да се образуват непрекъснато в костния мозък от порядъка на милиарди, за да се поддържат функциите, споменати по-горе.

3.2. Как химиотерапията влияе върху хемопоезата?

Раковите клетки се делят неконтролируемо, което води до растеж на тумора, което дава животозастрашаващи симптоми. Препаратите, използвани в химиотерапията, могат да увредят раковите клетки и да предотвратят растежа на нови ракови клетки. Те действат особено върху онези клетки, които са в процес на делене и спират частичното делене, което също им е дало името на цитостатици. Те действат не само върху раковите клетки, но и върху здравите клетки, които се делят - например клетките на корените на косата, храносмилателните клетки на лигавицата и хематопоетичните клетки в костния мозък. Химиотерапията включва и типични странични ефекти, като: загуба на коса, възпаление на устната лигавица и намалени нива на хематоцити.

4. Обща информация за трансплантацията на стволови клетки

4.1. Какво се разбира под „трансплантация на стволови клетки“?

Понятието "трансплантация на стволови клетки" се отнася до трансфер на стволови клетки от донор (чрез трансфузия) към реципиент. Преливането се извършва след химиотерапия в комбинация с лъчетерапия и има за цел да възстанови и замести хематопоезата. Както вече беше описано в раздел 3.2, химиотерапията с високи дози засяга костния мозък, който произвежда хематоцити. Когато нивата на хематоцитите спаднат рязко, имунната защита отслабва, като пациентите с тежка анемия и тромбоцитопения увеличават риска от кървене.

4.2. Чии стволови клетки се прехвърлят в случай на алогенна и автоложна трансплантация на стволови клетки?

Ако пациентът получи стволови клетки от свързано лице или не, тогава трансферът се нарича алогенен, което означава, че е „от различен произход“. За успешното постигане, както в случая на трансплантация на орган, е от съществено значение съответните характеристики на донорската и реципиентната тъкан да съответстват. В случай на недостатъчна съвместимост, имунните клетки на донора считат тъканите на реципиента за чужди и отиват срещу тях. Възниква защитна реакция, която може да доведе до увреждане на кожата, лигавиците и вътрешните органи.

Степента на съвместимост между братя и сестри е 25%. Ако в семейството на пациента няма съвместими донори, се търси несвързан донор. Вероятността двама души, които нямат кръвни връзки, избрани на случаен принцип, да бъдат съвместими, е изключително ниска. Дори и с много съвместими функции, вероятността е 1: 20000. В случай на ниски характеристики, вероятността за съвместимост е 1: няколко милиона. Вероятността да не успеете да намерите съвместим несвързан донор е около 60% след три месеца и около 80% след 12 месеца.

Ако получателят/получателят получи свои собствени стволови клетки, тогава трансплантацията се нарича автоложна. В този случай не става въпрос за несъвместимост. Клетките трябва да се събират преди химиотерапия с високи дози.

5. Химиотерапия, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки

5.1. Какво се има предвид под висока доза химиотерапия?

Химиотерапията с високи дози, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки, е сложна процедура, която може да отнеме седмици до месеци. Понятието "химиотерапия с високи дози" се отнася до дозата цитостатици, която представлява доза поне 3 до 10 пъти по-голяма от обичайната доза. Терапията се основава на наблюдението, че цитостатиците действат по-ефективно, колкото по-висока е приложената доза. Целта на лечението с високи дози е напълно да унищожи раковите клетки. Същото не може да се постигне с редовна химиотерапия. Той също така увеличава риска от странични ефекти. Тъй като цитостатиците действат отрицателно върху клетките на хемопоетичната система в костния мозък, предотвратявайки клетъчното делене, терапията с високи дози може да има животозастрашаващи последици, включително автоложна трансплантация на стволови клетки.

Високодозовата химиотерапия, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки, се прилага при някои злокачествени лимфоми (Ходжкинов и агресивен неходжкинов), множествен миелом и понякога остра миелоидна левкемия.

5.2. Как се извършва автоложна трансплантация на стволови клетки

5.2.1. Получаване на стволови клетки

Има два източника за получаване на стволови клетки: костен мозък и периферна кръв. Събирането на стволови клетки от костен мозък днес вече не се използва - споменава се само официално: на пациента се събират около 1 литър кръв от костен мозък от тазовите кости. Тъй като операцията е болезнена, тя се извършва под упойка. За да се избегне загуба на кръв, пациентът получава обратно своите еритроцити след отделянето на стволовите клетки, чрез трансфузия.

Днес, в случай на автоложна трансплантация на стволови клетки, стволовите клетки се получават от периферния кръвен поток. Там те съществуват в много малък брой. Преди да получи стволови клетки, пациентът се подлага на конвенционална химиотерапия. Това води до факта, че във фазата на възстановяване, след края на лечението, в кръвообращението се появяват няколко стволови клетки. Чрез прилагане на растежен фактор G-CSF, стволовите клетки се стимулират допълнително да мигрират към периферния кръвен поток. За „събирането“ на стволовите клетки се извършва така наречената левкафереза, съответно отделяне на левкоцитите. Пациентите са свързани към апарат за левкафереза, който събира кръвни стволови клетки. Останалите хематоцити се насочват в кръвния поток. По време на събирането могат да се появят странични ефекти като замаяност, гадене, студени тръпки и изтръпване на ръцете и краката.

Интервенцията продължава около 2-3 часа. В зависимост от "реколтата", левкаферезата се повтаря, докато се получи достатъчен брой стволови клетки за едно или повече повторни приема.

Получаването на стволови клетки от периферна кръв има много предимства: по-лесно е и без анестезия, хематопоезата се възобновява бързо след трансплантацията, периферните клетки се разпространяват по-бързо и периодът на съзряване в сравнение с клетките от костния мозък е по-дълъг. съкращавам; гръбначната аплазия значително се съкращава, рискът от инфекции и кръвоизливи намалява и по този начин периодът на хоспитализация е много по-кратък.

След получаване на стволовите клетки се извършва така нареченото „Пречистване“ (за прочистване (lb. English) = за почистване). Тъй като пациентът, в случай на автоложна трансплантация на стволови клетки, е едновременно донор и реципиент, трансплантацията обикновено, за съжаление, е „замърсена“ с туморни клетки, които са преживели предишната химиотерапия (нормална доза). Ето защо с помощта на „Пречистване“ е направен опит за отстраняване на тези туморни клетки от трансплантацията. Но тъй като загубата на клетки при "прочистване" е висока и няколко проучвания споменават появата на висок процент на инфекция при пациенти, свързани с трансплантация, значението на "прочистването" все още се оценява.

5.2.2. запазване

До трансплантацията клетките се замразяват и съхраняват в течен азот при -196 градуса С.

5.2.3. кондициониране

В края на високата доза химиотерапия (кондициониране) туморните клетки трябва да бъдат напълно отстранени. В комбинация с химиотерапия с високи дози се извършва частично облъчване на цялото тяло. Нежеланите реакции, произтичащи от начина на действие на цитостатиците, са забележими. В раздел 6 те, както и мерките за контрол, са обяснени по-подробно. За максимален успех на лечението с високи дози е важно напълно да се лекуват страничните ефекти и да се опитате да ги предотвратите.

5.2.4. трансплантация

Приблизително 24 часа след кондиционирането, прелитите размразени клетки се трансплантират, мигрирайки независимо в костния мозък.

5.2.5. Фазата на аплазия

Между трансплантацията на стволови клетки и възстановяването на хематопоезата, пациентът е изложен на опасен дефицит на хематоцити (фаза на аплазия). Липсата на хематоцити може частично да бъде преодоляна чрез трансфузия. През този период пациентът е изложен на висок риск от инфекция. Трябва да се вземат мерки за защита срещу микроби (стерилна среда, стерилна храна, отстраняване на замърсени лица).

5.2.6. Регенерация на хемопоезата

8 до 14 дни след трансплантацията на стволови клетки те започват да произвеждат хематоцити. След още 10 до 14 дни има достатъчно левкоцити, които да осигурят защита срещу инфекции. Защитните мерки могат да бъдат намалени, постепенно и окончателно прекъснати.

5.3. Продължителност на лечението

Най-често срещаният въпрос за пациентите е продължителността на лечението, тъй като те искат да знаят кога се разглежда края на лечението.

Отговорът на този въпрос не е много прост, тъй като продължителността на лечението може да е различна, в зависимост от вида на заболяването.

Етапите на лечение са:

конвенционална предварителна обработка, прибл. 3 - 6 месеца (частично възможно амбулаторно);
събиране на стволови клетки: амбулаторно или стационарно прибл. 2 - 3 седмици;
висока доза химиотерапия и трансплантация: обикновено хоспитализирани, прибл. 3 - 4 седмици;
дългосрочно възстановяване: веднага след автоложна трансплантация на стволови клетки, на кратки интервали (седмичен амбулаторен преглед), след това, в зависимост от здравословното състояние, на интервали от 3-6 месеца.

5.4. Прогноза

Говорете с Вашия лекар за шансовете за висока доза химиотерапия, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки. В зависимост от болестната ситуация шансовете могат да бъдат различни. Често има шанс след дълго време болестта да бъде победена. Попитайте за алтернативи на лечение за вашия случай, със съответните им предимства и недостатъци.

6. Странични ефекти по време на лечението

6.1. Гадене/Повръщане

Мерките за превенция се състоят от комбинирано третиране на вещества с ефект срещу гадене и повръщане. Най-често в случай на остро гадене се предписва лекарство от групата на серотониновите рецепторни инхибитори. Ефектът на веществото от тази група може да се увеличи чрез допълнително приложение на кортизон.

6.2. Възпаление на лигавицата на устната кухина (стоматит)

Възпалението на устната лигавица е един от най-силните странични ефекти на химиотерапията с високи дози. Ако "функционирането на бариерите" на устната лигавица намалее в резултат на възпаление, патогените могат да проникнат по-лесно. Това може да доведе до тежки инфекции до сепсис. Тежкият орален мукозит очевидно може да удължи хоспитализацията. Освен това пациентите със стоматит трябва да се хранят изкуствено и често да получават аналгетици и антибиотици.

Важно е да се наблюдава появата на стоматит и лечението му. Най-важните и ефективни мерки се състоят в устната хигиена и в ефекта на изплакване, като мотивацията и сътрудничеството на пациентите са решаващи.

6.3. Косопад

За съжаление този страничен ефект не може да бъде предотвратен. В почти всички случаи косата расте отново, но няколко седмици след лечението.

6.4. Треска/Инфекции

Всеки пациент с неутропения (намаляване на броя на неутрофилите в периферната кръв) трябва да се изследва ежедневно. Проследява се появата на лезии по кожата и лигавиците. Поради опасността от сепсис, при висока температура над 38,5 градуса С (или два пъти за 12 часа, над 38,0 градуса С), възможно най-скоро след събирането на кръвни култури, трябва да започне антибиотично лечение. Образуването на неутрофилни гранулирани левкоцити се стимулира от растежен фактор G-CSF. Това е биотехнологичен продукт и може да се прилага в случай на неутропения. Това може да стимулира клетъчното производство и да преодолее фазата на аплазия по-бързо.

Стойности на неутрофилните гранулоцити при неутропения.

Неутропения Тежка неутропения
Неутрофилни гранулоцити