Rimonabant - фармацевтична критика - Infomed Online

Римонабант

Синопсис

Rimonabant (Acomplia®) се препоръчва за лечение на затлъстяване.

rimonabant

Химия/фармакология

При хората са идентифицирани два канабиноидни рецептора. Тип 1 (CB1) се намира в мозъка, където помага да се контролира системата за мотивация и възнаграждение, която играе роля в пристрастяването към апетита или веществата. CB1 рецепторът се намира и в други тъкани; в мастните клетки например изглежда, че участва в регулирането на липолизата. Тип 2 (CB2) е открит в левкоцитите, въпреки че функцията му все още не е изяснена. Простагландиноподобните ендоканабиноиди действат като физиологични лиганди на канабиноидните рецептори, като два основни представителя са анандамид и 2-арахидоноилглицерол.

Римонабант селективно блокира CB1 рецептора. В резултат на това приемът на храна се намалява чрез централен ефект и чрез периферен ефект в мастната тъкан нивата на липидите се влияят благоприятно и инсулиновата резистентност се намалява. Освен това при никотиновата зависимост психологическото желание намалява. (1,2)

Фармакокинетика

След прием на римонабант са необходими около 2 часа, за да бъде измерено максималното плазмено ниво. Биологичната наличност не е определена (но според резултатите от опити с животни вероятно е доста ниска). Храната, консумирана едновременно, увеличава абсорбираното количество с около 50%. Свързването с плазмените протеини е много високо (над 99%). Римонабант се разгражда в черния дроб чрез CYP3A4 и в по-малка степен чрез амидохидролаза и след това се елиминира чрез жлъчката. Изглежда, че метаболитите не допринасят за фармакологичната активност. Около една трета от приложената доза се екскретира непроменена с изпражненията, което може да е количеството, което не е абсорбирано. Полуживотът е около 10 дни при здрави хора с нормално тегло и 16 дни при хора с наднормено тегло поради по-голям обем на разпределение. При бъбречна недостатъчност площта под кривата концентрация-време се увеличава с около 40%; при чернодробна недостатъчност се очаква удължаване на полуживота поради увеличаване на обема на разпределение. (2)

Клинични проучвания

В клинични проучвания римонабант е тестван както при затлъстяване, така и при спиране на тютюнопушенето. В проучванията за спиране на тютюнопушенето обаче не може да се установи ясна полза, така че тази област на приложение отпада.

В случай на затлъстяване, фокусът на тестовата програма беше върху четири големи проучвания, които се провеждаха под съкращението RIO („Rimonabant при затлъстяване“) и които се основаваха на подобен протокол. В тези проучвания две различни дози римонабант (5 mg/ден или 20 mg/ден) са сравнени с плацебо по двойно сляп начин. Предвижда се и хипокалорична диета (с минус 600 kcal/ден); За тази цел участниците бяха помолени да увеличат физическата си активност. Основната крайна точка е загубата на тегло, постигната след 1 година.

В проучването „RIO-Северна Америка“ групите с римонабант бяха рандомизирани отново след 1 година, в смисъл, че участниците или продължават да бъдат лекувани със същата доза римонабант, или отново са получавали плацебо. Установено е, че ако терапията с римонабант бъде продължена, загубата на тегло в резултат на първата година може да се стабилизира през втората година, докато при преминаване към плацебо теглото отново се увеличава и терапевтичният успех е загубен.

Четирите проучвания също показват, че римонабантът може да понижи нивата на триглицеридите, да повиши HDL холестерола и да намали кръвната захар на гладно и HbA1c на гладно при хора с диабет; съществени разлики обаче могат да се очакват само при по-високата доза римонабант. Кръвното налягане не може да бъде понижено или само незначително понижено с римонабант.

Няма сравнения с други средства, които са на разположение за отслабване в случай на затлъстяване, като орлистат (Xenical®) или сибутрамин (Reductil®).

нежелани ефекти

Най-честите нежелани реакции на римонабант са стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария, фекална инконтиненция), неврологични симптоми (световъртеж, сънливост, дефицит на внимание) и психиатрични проблеми (безсъние, тревожност, промени в настроението, депресия, раздразнителност). Умора, сърбеж, повишено изпотяване, тендинит, болки в гърба и симптоми на грип също са по-чести при римонабант, отколкото при плацебо. (2)

Доказано е, че инхибиторите на CYP3A4 водят до повишена експозиция на римонабант. По подобен начин се очаква ускорено разграждане на римонабант, ако той се комбинира с индуктори на CYP3A4. In vitro римонабант показва слаб инхибиторен ефект срещу CYP2C8, който не изглежда клинично значим.

Дозировка, приложение, разходи

Rimonabant (Acomplia®) се предлага под формата на таблетки от 20 mg и трябва да се приема веднъж дневно, сутрин преди закуска. Той е одобрен за лечение на затлъстяване с ИТМ над 30 kg/m² или с ИТМ над 27 kg/m² в комбинация с поне един друг сърдечно-съдов рисков фактор, ако други мерки за намаляване на теглото не са били успешни. Лечението с римонабант трябва да бъде придружено от диета с намален енергиен прием. Rimonabant не трябва да се предписва на пациенти с тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност или на хора, страдащи от депресия или други психични заболявания. Агентът не е тестван при деца и юноши. При експерименти с животни се наблюдават деформации с римонабант, поради което лекарството е противопоказано при бременност. Rimonabant също не трябва да се използва по време на кърмене.

Rimonabant се възстановява и струва 126,75 франка на месец. Орлистат (Xenical®, 3 пъти по 120 mg/ден) е приблизително същата цена на 128,15 франка; При сибутрамин (Reductil®, 10 или 15 mg/ден) цената е минимална до значително по-висока, в зависимост от използваната доза (130,80 или 176,25 франка).

коментар

С римонабант може да се постигне загуба на тегло в случай на затлъстяване, което е приблизително в същия порядък като при орлистат или сибутрамин (въпреки че това може да бъде оценено само без директни сравнения). Rimonabant също не е в състояние да елиминира фундаменталния skespis, който възниква при тази група лекарства: намаляването на теглото, което може да се очаква, не е много изразено и отново изчезва при прекратяване на лечението; честотата на неуспехите е относително висока, като над една трета отпада през първата година; Не е ясно дали тези вещества не само предлагат „козметика“, но могат да повлияят и на твърдите крайни точки и да намалят риска от свързана със затлъстяването заболеваемост и смъртност. В случай на римонабант, липсата на дългосрочни данни е причина за предпазливост, също поради възможните странични ефекти, ако се има предвид, че римонабант е причинил невропсихиатрични проблеми около два пъти по-често от плацебо.