Редки заболявания разкриват неизвестен механизъм на храносмилане на мазнини - Доклад за иновации
Имунофлуоресцентни микроскопски изображения на органоиди с DAPI (синьо) и LD540 (жълто) оцветяване от пациент с дефицит на DGAT1 Jorik M van Rijn
За да може мазнината да се усвои от храната ни, тя трябва да премине през серия от сложни биохимични реакционни вериги. Молекулите на мазнините, състоящи се от глицерин и три мастни киселини (оттук наричани още триглицериди), първо трябва да се разградят до техните компоненти, за да бъдат абсорбирани от клетките на чревната лигавица.
В тези клетки триглицеридите се възстановяват и опаковат в малки транспортни частици, които се отделят в кръвния поток. Ако тези процеси на храносмилане се нарушат, това може да има разрушителни ефекти.
Това е показано при десет деца от шест семейства, които са страдали от CDD и следователно от тежка диария и/или повръщане от раждането. След като редица конвенционални терапии се оказаха неефективни, най-накрая бе призован Каан Бозтуг, директор на Института за редки и недиагностицирани заболявания на Лудвиг Болцман (LBI-RUD) и асоцииран ръководител на изследователския център на CeMM за молекулярна медицина на Австрийската академия на науките.
В сътрудничество с Медицинския университет в Инсбрук, Университетския медицински център Утрехт и Медицинския факултет на Университета в Анкара учените извършиха секвениране на ДНК върху генетичния материал на пациента и откриха мутации в гена на протеина диацилглицерол ацилтрансфераза 1 (DGAT1) . Изследването е публикувано в списание Gastroentorology. (DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.040)
DGAT1 е ензим, който е отговорен за последния етап от образуването на триглицериди в клетките на чревната лигавица. Изследователите успяха да докажат, че мутациите на гена DGAT1, открити при пациентите, водят до намалено или напълно спряно производство на протеин в клетките.
По-нататъшни експерименти показват, че тези клетки не са в състояние да използват правилно мазнините за своя метаболизъм. В допълнение, изследователите успяха да отгледат чревни органоиди - миниатюризирани и опростени структури с органоподобни свойства - от биопсии на пациенти и наблюдение на ефектите от генетичния дефект и тук.
„Чревните органоиди са отлични моделни системи за изследване на стомашно-чревни заболявания“, обяснява Рико Арди, докторант в LBI-RUD и CeMM и съавтор на изследването. „Заедно с другите експериментални подходи те ни позволиха да изясним генетичната причина и молекулярните механизми на това рядко заболяване. Нашите резултати показват като цяло ролята на DGAT1 в здравословния метаболизъм на липидите. "
Изследването е допълнително доказателство, че генетичните анализи за пациенти с вродени заболявания имат важен принос за развитието на подходящи грижи и терапия. Работата също така показва общото значение на изследванията върху редки болести, които в много случаи не само помагат на засегнатите пациенти, но и предоставят нови знания за човешката биология.
„Изследването на редки болести често разкрива фундаментални процеси в човешката физиология и ни помага да намираме терапии в случаите, когато конвенционалните подходи се провалят“, добавя Каан Бозтуг. „Пациентите с дефицит на DGAT1 първоначално бяха поставени на диета без мазнини, което нормализираше храносмилането на пациента. Междувременно изследователите от LBI-RUD работят по по-специфични, персонализирани терапии за лечение на такива наследствени заболявания по-целенасочено в бъдеще. "
Проучването „Чревна недостатъчност и анормален липиден метаболизъм при пациенти с дефицит на DGAT1“ е публикувано в списание Gastroenterology през юли 2018 г. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.040
Автори: Jorik M van Rijn #, Rico Chandra Ardy #, Zarife Kuloğlu #, Bettina Härter #, Désirée Y. Van Haaften-Visser #, Hubert van der Doef, Marliek van Hoesel, Aydan Kansu, Anke H.M. ван Вугт, Марини Тиан, Фреди Т.М. Kokke, Ana Krolo, Meryem Keçeli Başaran, Neslihan Gürcan Kaya, Aysel Ünlüsoy Aksu, Buket Dalgıç, Figen Ozcay, Zeren Baris, Renate Kain, Edwin C.A Stierter, Klaske D. Lichtenbelt, Maarten P.G. Massink, Karen J Duran, Joke B.G.M Verheij, Dorien Lugtenberg, Peter G.J Nikkels, Henricus G.F. Brouwer, Henkjan Verkade, Rene Scheenstra, Bart Spee, Edward E.S. Nieuwenhuis, Paul J. Coffer, Andreas R Janecke, Gijs van Haaften, Roderick H.J. Houwen, Thomas Müller *, Sabine Middendorp * и Kaan Boztug * (# съавтори, * съавтори).
Финансиране: Това проучване е финансирано от Австрийската академия на науките, Юбилейния фонд на OENB, Холандската организация за научни изследвания и Европейския изследователски съвет (ERC).
Каан Бозтуг е учил медицина в Дюселдорф, Фрайбург и Лондон, преди да завърши докторантура при Иен Кампел в Изследователския институт на Скрипс (Ла Джола, САЩ). Завършва клиничното си обучение и следдокторантската си работа с Кристоф Клайн в Медицинското училище в Хановер. През 2011 г. той приема позиция на ръководител на група в CeMM и е доцент в катедрата по педиатрия на Медицинския университет във Виена. Той е ръководител на Центъра за редки и недиагностицирани заболявания CeRUD във Виена и ръководител на Диагностично-изследователския център на Джефри Модел във Виена в Детска болница "Св. Анна" и Медицинския университет във Виена. Kaan Boztug е ръководил Института за редки и недиагностицирани болести на Лудвиг Болцман (LBI-RUD) от 2016 г.
Изследователският център за молекулярна медицина CeMM на Австрийската академия на науките е международно, независимо и интердисциплинарно изследователско съоръжение за молекулярна медицина под научното ръководство на Giulio Superti-Furga. CeMM се основава на медицински изисквания и включва основни изследвания и клинична експертиза, за да разработи иновативни диагностични и терапевтични подходи за прецизна медицина. Основните области на изследване са рак, възпаление, метаболитни и имунни нарушения, както и редки заболявания. Изследователската сграда на института е в кампуса на Медицинския университет и Виенската обща болница. www.cemm.at
Институтът за редки и недиагностицирани заболявания на Лудвиг Болцман (LBI-RUD) е основан от Обществото на Лудвиг Болцман през април 2016 г. в сътрудничество с Изследователския център за молекулярна медицина на CeMM на Австрийската академия на науките, Медицинския университет във Виена и Изследванията на рака при децата на Света Анна. Изследователският фокус на LBI-RUD е върху декодирането на редки заболявания на кръвообразуването, имунната система и нервната система - тази работа не само формира основата за разработване на персонализирани терапевтични подходи за пряко засегнатите, но също така предоставя уникална и нова представа за Човешка биология. Целта на LBI-RUD е да създаде координирана изследователска програма, отчитайки експертизата на партньорските си организации, която включва и отчита не само научни, но и социални, етични и икономически аспекти на редките заболявания.
Ако имате въпроси, моля свържете се с:
Маг. Волфганг Дайбле
Мениджър за връзки с медиите