Разработване на по-добро разбиране на синдрома на поликистозните яйчници (PCOS)
Какво ви подтикна да започнете това изследване?
Започваме да разбираме сложността на генетичните заболявания като цяло. Тези състояния включват затлъстяване, диабет тип 2 и синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ). Всички тези състояния вероятно са разнородни колекции от разстройства, които имат общ краен път. Те си приличат, но имат различни причини.
Направихме клъстерен анализ, който е метод за определяне дали има някакви прилики в наборите от данни. Данните, анализирани в това проучване, са хормонални нива и метаболитни параметри, включително глюкоза, инсулин и телесно тегло, измерени при жени с СПКЯ. Успяхме да покажем, че има две отделни групи хормонални нива и метаболитни черти. Освен това успяхме да повторим тези резултати във втора група жени с PCOS. Така че това беше обективна оценка, която показа, че има подтипове жени с PCOS.
Кредит за изображение: Алена Меншикова/Shutterstock.com
Какво е синдром на поликистозните яйчници (PCOS)?
Името PCOS е неправилно, тъй като в яйчниците няма кисти. Така наречените кисти, открити при ултразвук на яйчниците, всъщност са фоликулите, които съдържат ооцитите или яйцеклетките. Тези фоликули се спират в процеса на развитие поради хормонален дисбаланс и се появяват като множество малки кръгли дупки около ръба на яйчника. Това откритие се нарича знак „перлена огърлица“. СПКЯ всъщност е ендокринен синдром, характеризиращ се с леко увеличаване на производството на мъжки хормони от яйчниците и често надбъбречните жлези.
Често има нарушение на овулацията. Това поражда друг ключов симптом - редки периоди, често по-малко от шест до осем периода годишно. Намаляването на честотата на периодите е клиничен признак на не-овулация. Резултатът от по-рядката овулация е безплодие. Хипофизният хормон, LH, който стимулира производството на мъжки хормони от яйчниците, често се увеличава при СПКЯ, докато хипофизният хормон, който контролира фоликуларното съзряване, FSH, е леко намален.
Около 1980 г. е открито, че жените с СПКЯ също са устойчиви на инсулин. Току-що бях завършил обучението си по ендокринолог по това време и бях очарован от връзката на метаболитните проблеми и риска от диабет с репродуктивно разстройство.
Как проведехте вашето разследване на PCOS?
Цялата ми изследователска кариера се фокусира върху разбирането на тези метаболитни проблеми и риска от диабет, свързан с СПКЯ. Чрез това изследване стана очевидно, че в PCOS най-вероятно има генетичен компонент. СПКЯ не е типично доминиращо или рецесивно генетично състояние, известно като менделевско разстройство.
За разлика от това, СПКЯ е така нареченото сложно генетично заболяване, което изисква генетична податливост, взаимодействаща с фактори на околната среда. Най-често срещаните медицински състояния в семействата, като диабет тип 2, биполярно разстройство и СПКЯ, са сложни генетични заболявания. Например, ясно е, че трябва да имате фактори на начина на живот, в допълнение към генетичния риск, за да развиете диабет тип 2.
Успяхме да приложим нови методи, които позволиха генетичния анализ на тези видове сложни генетични заболявания. Започнахме да записваме жени с PCOS и техните семейства в средата на 90-те години. Това, което наистина помогна на настоящото проучване, е, че характеризирахме тези жени подробно и много точно.
Измерихме редица хормонални нива, както репродуктивни, така и метаболитни, по силно възпроизводим начин, използвайки централни лаборатории и най-съвременни техники. Успяхме да наемем голяма част от жените с СПКЯ, които бяха последователно и напълно характеризирани. Този набор от данни се оказа идеален за извършване на клъстер анализ.
Колко хора страдат от СПКЯ?
PCOS е изключително разпространен. Класическата и най-тежка форма на PCOS, наречена NIH PCOS, характеризираща се с редки менструални цикли и повишени нива на мъжки хормони, засяга около 7% от жените в детеродна възраст по света.
Критериите за диагностика бяха разширени през 2003 г. на конференция в Ротердам, Холандия. Тези критерии, които добавят външния вид на яйчниците към ултразвука, са известни като критериите от Ротердам. В допълнение към PCI на NIH, критериите от Ротердам добавиха жени с поликистозни яйчници и повишени нива на мъжки хормони, но с нормални цикли и жени с поликистозни яйчници и нередовни цикли, но без нива на хормони. Високи мъже. Около 15% от жените в пременопауза по целия свят, които попадат в една от тези категории СПКЯ.
Освен това СПКЯ е склонна да бъде силно недо диагностицирана, тъй като лекарите не знаят много за това. Жените посещават средно двама лекари, преди да бъдат диагностицирани и често са необходими няколко години, за да бъде поставена правилната диагноза. Често жените се диагностицират сами, използвайки информация, която намират в интернет.
Кредит за изображение: lanatoma/Shutterstock.com
Как беше извършен генетичният анализ на участниците?
Генетичният анализ, използван в това проучване, се нарича асоцииране на целия геном. С последователността на човешкия геном в средата на 2000-те години стана възможно картографирането на целия геном. След това можете да проучите кои области от генома са свързани с вашето състояние на интерес. Това е чудесен начин да разкриете нова биология за условията, тъй като не се нуждаете от предварителни идеи за това, което причинява заболявания. Просто гледате целия геном и се чудите къде са тези сигнали, свързани с болестта ви.?
GWAS предостави важна информация за пътищата, които причиняват СПКЯ. Първият GWAS е публикуван в края на 2011 г. за китайско население. Китайски изследователи установиха, че гените, които контролират как гонадотропините, LH и FSH действат върху яйчника, са значителни сигнали.
През 2015 г. публикувахме първата GWAS в европейската СПКЯ и установихме, че гонадотропинът, FSH, е важен генетичен сигнал. Тази констатация е потвърдена във втория GWAS за PCOS от европейски произход, публикуван малко след това. Тези проучвания включват секрецията и действието на гонадотропините като важни пътища в развитието на СПКЯ. GWAS също установи, че ген, наречен DENND1A, е свързан с PCOS. По-нататъшни изследвания показват, че този ген е много важен за регулиране на производството на мъжки хормони.
Използвахме хормонални и метаболитни данни от нашите случаи на GWAS PCOS. Извършихме клъстерен анализ, за да определим дали има подгрупи в случаите на СПКЯ. След това повторихме GWAS с тези подтипове и открихме нови генетични сигнали, свързани с репродуктивните и метаболитните подтипове. Тази констатация беше много вълнуваща, тъй като твърди, че клъстерите идентифицират биологично различни групи PCOS.