Рак на белия дроб Какво е различното при жените

Серке, Моника

Белодробните карциноми могат да се различават епидемиологично и клинично в зависимост от пола: В момента честотата на рак на белия дроб все още се увеличава при жените, докато сега спада при мъжете. Във всички етапи на NSCLC жените на терапия имат по-добра прогноза.

Белодробните карциноми са една от най-честите причини за смърт от рак в световен мащаб (1). Те имат лоша прогноза с 5-годишна преживяемост от 15–17%, независимо от стадия. За жените 5-годишните нива на оцеляване са малко по-благоприятни с около 21% в сравнение с 15% за мъжете (2).

Хистологично се прави разлика между по-редките (15%) дребноклетъчни белодробни карциноми (SCLC) и по-честите (85%) недребноклетъчни белодробни карциноми (NSCLC). По време на диагнозата 75% от NSCLC са в локално напреднал или метастатичен стадий.

Пушенето на цигари с вдишване остава основният рисков фактор при мъжете и жените (3). Независимо от това, все по-голям брой белодробни ракови заболявания се наблюдават при непушачите: В зависимост от техния произход, 10–30% от белодробните ракови заболявания се срещат в тази група. Те често имат генетични промени, които обещават по-добра прогноза (4).

През 2016 г. 16 481 жени и 29 324 мъже са починали от белодробни злокачествени заболявания в Германия (2). Има забележимо несъответствие между половете - с противоположна тенденция: стандартизираната по възраст честота и смъртността нарастват сред жените от края на 90-те години, докато при мъжете те намаляват, вероятно поради промяната в навиците на пушене. Във възрастовата група до 40 години честотата на рака на белия дроб е еднаква и при двата пола. Само в по-напреднала възраст се разболяват повече мъже, отколкото жени.

Стандартизираната по възраст честота на рака на белия дроб и смъртността при жените в Европа и САЩ досега са били значително по-ниски от тези при мъжете - вероятно защото жените пушат по-рядко, започват по-късно и/или пушат по-малко цигари на ден. Тази тенденция обаче се обърна и в САЩ: Тук през 2018 г. по-младите жени изпревариха мъжете по отношение на честотата на рака на белия дроб (5, 6).

Пушещите навици на мъжете и жените се различават в световен мащаб. Честотата на тютюнопушенето сред жените по света е между 0,6 и 335,6 на 100 000 - очевидно в зависимост от културните навици. В САЩ и Европа консумацията на никотин от жените се е увеличила значително от 40-те до 50-те години и е намаляла от 1980-те. Настоящият процент на пушене при жените е 22% в САЩ и 21% в Германия.

Наблюдателно проучване на жени в Англия (7) показа, че две трети от всички смъртни случаи сред жените пушачи на петдесет, шестдесет и седемдесет години са свързани с никотина. В сравнение с непушачите на същата възраст, пушачките губят поне 10 години от статистическата си продължителност на живота. Отказът от тютюнопушене преди 40-годишна възраст намалява 90% от смъртността на тютюнопушенето, а отказването от тютюнопушенето преди 30-годишна възраст намалява дори 97% от смъртността.

Възрастта на пушачите в Германия показва пикова стойност в по-младите възрастови групи за мъже между 25 и 30 години, за жени на възраст между 20-25 години. Въпреки това, има тенденция - вероятно поради по-интензивното образование - делът на пушачите сред юношите и младите възрастни намалява, както показва проучване от Западна Померания (8).

Цигареният дим съдържа смес от над 100 мутагени и канцерогени с ефект върху ДНК и клетъчното делене. Това е предизвикателство за всеки капацитет за ремонт. Най-мощните канцерогени са полицикличните ароматни въглеводороди (PAH), нитрозамини и ароматни амини.

По-висок риск от рак на белия дроб при жени, които пушат

Жените имат по-висок риск от рак на белия дроб, отколкото мъжете със същата консумация на цигари; а при жените аденокарциномите се появяват след по-малко години на опаковане, отколкото при мъжете (9, 10).

На молекулярно ниво се наблюдават различни възстановителни механизми по отношение на половете, например намален капацитет за възстановяване на ДНК (DRC) при жените. По-активен метаболизъм на никотин при жени с по-висок никотинов клирънс и по този начин по-бързо разграждане на никотина също се обсъжда (11). Този увеличен женски никотинов клирънс е по-висок при жените преди менопаузата и се увеличава с хормонални контрацептиви и по време на бременност. Възможно е по-младите жени в репродуктивна възраст да пушат по-интензивно от мъжете, за да увеличат приема на никотин.

Проучването за скрининг на рак на белия дроб ELCAP (12) показва 2,7 пъти по-висок риск от рак на белия дроб и по-високо разпространение на рак на белия дроб при жените, които пушат, отколкото при мъжете, които пушат. За разлика от това, оцеляването е по-добро за жените (HR: 0,48).

Корейско скринингово проучване (13) открива рак на белия дроб при жени, които пушат след опаковане за по-малко години, както и по-тежко увреждане на белодробната функция, отколкото при мъжете. Установена е по-висока чувствителност при жените, вероятно поради по-малкия обем на белите дробове или други генетични, хормонални или метаболитни фактори.

Рискът от рак на белия дроб за „никога непушачи“ е по-висок при жените, но еднакво увеличен и при двата пола сред пушачите (14).

От 70-те години нататък индустрията предлага с маркетингови кампании, насочени по-специално към жени и момичета, че пушенето със здравословно състояние е възможно с леки цигари. Тогава 50% от жените се насочиха към леки цигари. Но за да отговорят на никотиновите нужди на зависимите, леките цигари водят до по-дълбоко вдишване и по-често пушене, предполага се, че периферните белодробни участъци са още по-интензивно изложени на канцерогените.

Пасивното пушене е един от рисковите фактори за рак на белия дроб и се среща по-често при жените, отколкото при мъжете. През 2004 г. 40% от децата, 33% от мъжете и 35% от жените, които не пушат, са били изложени на вторичен дим. Непушащите съпруги на пушачи имат 24% по-висок риск от рак на белите дробове, с пряка връзка между интензивността на пасивното пушене и риска от рак на белия дроб (15).

Около 9-15 от 100 случая на рак на белите дробове в Германия са причинени от професионални канцерогенни вещества като азбест и кварцов прах, дим от димните газове, полициклични ароматни въглеводороди и никелов прах, които се срещат предимно на мъжките работни места.

В неевропейските страни изгорелите газове от кухнята и печките от отворени печки или фурни (16), на които жените са особено изложени, играят важна роля. В бъдеще професионалното излагане на вдишване, например емисиите на тонер от принтера, ще трябва да се наблюдава критично.

Излагането на радон (17), кухненски отработени газове, азбест, тежки метали, вторичен дим, вирусни инфекции („инфекция с човешки папиломен вирус“) или хормонални влияния могат да бъдат допълнителни рискови фактори за рак на белия дроб.

Жените, които работят в домакинството, могат да бъдат изложени на повишен риск поради естественото излагане на радон в сградите, особено на долните етажи.

Естрогените могат да стимулират клетъчния растеж на нормални клетки и туморни клетки в белите дробове; Анти-естрогените могат да забавят естроген-зависимия растеж на тумора.

Има противоречиви резултати по отношение на ролята на постменопаузалната хормонална терапия. „Клиничните проучвания на Инициативата за женско здраве“ не откриват по-висок риск от рак на белия дроб при жени, приемащи хормони, но има индикации за връзка между репродуктивния статус, употребата на хормонална терапия и риска от рак на белия дроб (18).

Хормоналната терапия с естроген плюс прогестин при жени в менопауза не показва повишена честота на рак на белия дроб (19), но повишен брой смъртни случаи от рак на белия дроб.

Рак на белия дроб при непушачи

Приблизително 25% от случаите на рак на белия дроб в световен мащаб се наблюдават при непушачи. Около половината от пациентите с рак на белия дроб по света са непушачи (20). Ракът на белия дроб при никога непушачи (LCINS) е по-често при жените, отколкото при мъжете - по отношение на общата група пациенти с рак на белите дробове, делът на непушачите при мъжете е 8%, а при жените 20% (21-23 ). Обсъжда се специална патогенеза на LCNIS: те са по-често аденокарциноми, пациентите са предимно по-млади, по-често жени и по-често имат шофьорски мутации.

Генните мутации или транслокации в тумора стават все по-важни като прогностични фактори и като цели за целенасочени терапии. Целевите терапии са по-ефективни и по-добре поносими от химиотерапията или имунотерапията и следователно са избрана терапия, ако е доказана лечима мутация на водача.

Най-честата лечима мутация на драйвера е EGFR мутацията ("рецептор на епидермален растежен фактор"). Активиращите EGFR мутации са по-чести при жените, отколкото при мъжете. Те се срещат при 10–15% от белодробните карциноми, най-вече при неплоскоклетъчните тумори, особено при непушачите и азиатците.

При сравняване на терапията с инхибитори на тирозин киназа (TKI) спрямо химиотерапията при японски пациенти с EGFR мутация (24), анализът на подгрупите показва по-нисък риск от смърт за жените, отколкото за мъжете (HR: 0,68). Мета-анализ потвърди предимството на целевия EGFR-TKI пред химиотерапията във всички подгрупи (HR: 0,37). Предимството беше по-голямо при непушачи (HR: 0,32) и жени (HR: 0,33); Общото състояние, възраст, етническа принадлежност или хистология обаче не са имали прогностично влияние (25).

Транслокацията на EML4-ALK се среща при около 3% от всички аденокарциноми, по-често при жените, отколкото при мъжете, и позволява насочена терапия с различни ALK инхибитори. И тук преживяемостта при таргетна терапия е значително по-дълга, отколкото само при химиотерапия. Анализите на подгрупите често показват предимство за женския колектив (25-27).

Положителната фамилна анамнеза значително увеличава риска от рак на белите дробове при пушачи и непушачи (28). Двойни проучвания също показват генетично предразположение към рак на белия дроб, особено при жените.

Регистърно проучване на пациенти с рак на белия дроб сравнява хистологиите на пушачи (n = 1,751) и непушачи (n = 818) по отношение на наследствените влияния и открива ясни корелации по отношение на положителната фамилна анамнеза при NSCLC, но не и при SCLC. Влиянието е особено изразено при непушачи с неплоскоклетъчен карцином, особено жени. Този анализ потвърждава генетично предразположение към рак на белия дроб, особено при непушачи при жени с не-PLECA NSCLC (29).

Плоскоклетъчният карцином и дребноклетъчният карцином са най-тясно свързани с тютюнопушенето и са по-чести при мъжете, отколкото при жените.

Аденокарциномът е по-малко тясно свързан с консумацията на никотин; среща се както при пушачи, така и при непушачи.

Бронхиолоалвеоларният карцином е 2 до 4 пъти по-често при жените, отколкото при мъжете (30).

Различия в прогнозата при терапия

Мета-анализ от 39 проучвания с 86 800 пациенти (31) във всички стадии на NSLC сравнява преживяемостта на мъжете и жените с NSCLC и установява значително по-добра преживяемост на жените (HR: 0,78), отчитайки състоянието на тютюнопушенето и хистологията. Като цяло жените живеят по-дълго от мъжете, въпреки че не по-високият дял на аденокарциномите при жените е довел до по-добра прогноза. Дори като се вземе предвид консумацията на никотин, предимството за оцеляване на жените стана очевидно - независимо от навиците им за пушене.

Проучванията с рандомизирана терапия за рак на белия дроб често показват по-добро оцеляване при жените. Женският пол е независим, благоприятен прогностичен фактор за оцеляване, както се потвърждава от много анализи на базата данни.

При проучвания в регистъра, жените с рак на белия дроб са живели, независимо от стадия на заболяването, със средно 12,4 месеца, значително по-дълго от мъжете с 10,3 месеца (32).

Анализ на 18 967 възрастни пациенти на възраст над 65 години показва, че независимо от етапа и терапията, специфичната преживяемост при рак на белия дроб при жените е с около 25% по-добра, отколкото при мъжете. Това предимство за жените се наблюдава при адено или ширококлетъчен NSCLC, но не и при плоскоклетъчен карцином, а също и при нелекувани жени (33).

В 3 ретроспективни японски хирургични проучвания от 1989, 1994 и 1999 г. оцеляването на жените е било по-добро през всички периоди и етапи. Вероятно по-високият дял на добре диференцирани, бавно нарастващи аденокарциноми допринася за по-добрата прогноза (34) .

Много наблюдения показват предимство за оцеляване на жените след резекция в ранните стадии с неплоскоклетъчен CA, вероятно и защото процентът на ранните бронхиолоалвеоларни карциноми е бил по-висок тук, отколкото при мъжете.

При оперирания NSCLC при 1242 пациенти след резекция на R0 преживяемостта е по-добра при жени над 60-годишна възраст, отколкото при мъже (34).

В проспективни проучвания също женският пол е прогностичен фактор за оцеляване (35) с по-ниска вероятност за смърт и по-ниска заболеваемост и смъртност при резекция на рак на белия дроб. Жените са значително по-млади, по-често имат аденокарциноми и са диагностицирани по-рано от мъжете. 5-годишната преживяемост, коригирана според възрастта и етапа (60% срещу 50%), е значително по-добра при жените.

Дори след неоадювантна химиотерапия, N2 NSCLC в етап III показва предимство за оцеляване при жените. Това предимство за женския пол е установено в проучванията на онкологичната група по лъчева терапия (RTOG) също при радиация и при комбинирана химио-лъчева терапия (11,4 месеца за жените срещу 9,9 месеца за мъжете) (36).

В проучвания за терапия за неселектиран напреднал NSCLC, жените се възползват повече от мъжете. При анализа на 2500 пациенти в 13 SWOG проучвания от 1974–1987 г. женският пол, като независим прогностичен фактор, се счита за по-благоприятен, с по-дълга медиана и едногодишна преживяемост (37). Последният е 19% за жените и 14% за мъжете.

Мета-анализ на 1365 пациенти от 9 проспективни RTOG проучвания (38) показва значително по-висока смъртност при мъжете, отколкото при жените. Жените, живеещи сами, са имали значително по-добро оцеляване от мъжете, живеещи сами (HR: 0,72), а женените мъже са имали по-лошо оцеляване от жените, живеещи сами (HR: 1,36).

Лъчевата терапия (39) в стадии I-III също има предимство в полза на жените: Те са имали по-ранни стадии на рак, пушат по-рядко (по-често 1%), няма разлика между мъжете (38%) и жените (36%).

В проучванията на имунотерапията анализите на подгрупи често показват ползи за оцеляване за жените. В проучването IMpower-130, например, предимството на преживяемостта на комбинираната имунохимиотерапия над химиотерапията е по-голямо при жените с HR от 0,66, отколкото при мъжете (HR: 0,87) (43). Друго проучване установи подобни резултати (44).

Имунна токсичност се наблюдава по-често при жените (48%), отколкото при мъжете (31%) (45). Жените също получават стероиди по-често (63% срещу 41%) и прекратяват имунотерапията по-често (17% срещу 7%). Прогнозата за имунна токсичност не се влошава при жени с имунна токсичност.

При PD-L1 силно положителни тумори (PD-L1> 50%) мъжете се възползват повече, когато сравняват имунотерапията самостоятелно с химиотерапията (HR: 0,29 срещу 0,75 за жените). В това проучване обаче непушачите едва ли са се възползвали (HR: 0,9) (46), така че - по отношение на имунната монотерапия - женският пол не е прогностичен фактор.

Преглед на експресията на PD-L1 показа корелация между състоянието на PD-1 и отговора, но няма зависимост от пола (47).

В обобщение, редовно има предимство за оцеляване на женския пол при недребноклетъчен рак на белия дроб. Това важи особено за групата пациенти с непушачи, които по-често имат дефинирани генетични варианти, които позволяват целенасочени терапии. Само в случай на имунна монотерапия женският пол не е прогностичен фактор.

Честотата на рака на белите дробове леко е намаляла при мъжете и все още се увеличава при жените, особено в по-млада и средна възраст.
Важна причина е нарастващата консумация на никотин от жените.
По-високата чувствителност към канцерогените при жените е противоречива.
Възможно е хормонално влияние върху белодробната канцерогенеза.
Други канцерогени за жените са излагането на радон и кухненският дим.
Мутациите на водача се срещат по-често при непушачи и позволяват целенасочена терапия, при която заболяването прогресира значително по-дълго.
Във всички стадии на NSCLC жените имат по-добра прогноза от мъжете, подложени на терапия.
При комбинираната имунна химиотерапия токсичността е по-висока при жените, но прогнозата е и по-добра.
При имунната монотерапия женският пол няма прогностично влияние. ▄

Д-р мед. Моника Серке
Ръководител на Центъра за торакс, Клиника по хематология, онкология, пневмология и палиативна медицина, Протестантска болница Хам

Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил такси за лекции и консултации от AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche и Takeda, както и възстановяване на конгресни и пътни разходи от Boehringer-Ingelheim, Roche и Hexal, както и пари клинични проучвания от Roche, BMS, MSD, AstraZeneca и AbbVie.