RAGE - Тайната на стареенето - UGB здравни съвети
Д-р sc. бръмчене Анжелика Биерхаус
Лекарите от векове търсят причините за старостта и болестите. Наскоро беше открит RAGE, рецептор, който разпознава молекулите, които са по-често срещани при хронични заболявания и при стареене. Новата „RAGE хипотеза“ може да се окаже ключът към тази тайна.
През 1912 г. френският биохимик Луис Майар изследва защо млякото става кафяво, когато изгаря при готвене. След това Maillard описа сложен химичен процес, при който захарните и протеиновите молекули (протеини) реагират помежду си. Дълговерижните съединения, така наречените гликационни крайни продукти, вече не се разграждат. Химичната реакция, известна като "реакцията на Майлард", води дълго мрачно съществуване в биомедицинските изследвания и се разглежда само в химията на храните. Преди почти 100 години самият Мейлард едва ли подозираше, че е открил процес, който сега се счита за възможна причина за хронични заболявания.
Когато захарите реагират с протеини
Изследователите все още не знаят значението на гликираните протеини, които се поглъщат с храната. Те се правят като печени продукти от протеини и захари. Тези така наречени продукти на Maillard се срещат например в печено месо, печени изделия с тъмна коричка или пържени картофи. Като добавка те се намират под формата на карамел в много преработени храни като кафяви сосове, кола и малцова бира. Все още не е ясно дали AGEs от храната могат да влошат здравето. Проучване с чернодробни пациенти обаче дава първоначални индикации, че повишеният прием на продукти на Maillard може да играе роля в развитието на възпалителни, хронични заболявания. Понастоящем се провеждат допълнителни изследвания за влиянието на AGE протеините от храната. Наред с други неща, се изследва влиянието на въздържанието от храна (на гладно) и различните форми на диета (средиземноморска диета, „Западна диета“), както и определеният прием на AGE-free и AGE-богата храна.
Химически часовник на тялото
Днес, въз основа на поредица от наблюдения, AGEs са свързани с множество природни и патологични процеси. Лекарите са забелязали например, че AGE се появяват по-често при пациенти със захарен диабет, артериосклероза, болест на Crohn и колит, както и уремия (отравяне с урина) и деменция на Алцхаймер. По време на нормалния процес на стареене се увеличава и количеството AGE в съединителната тъкан. Изследвания на различни видове бозайници показват, че продължителността на живота на животните намалява със скоростта на образуване на AGE. Изследователите показаха, че ограниченият прием на храна при гризачи не само увеличава продължителността на живота, но и намалява скоростта на гликоксидация - т.е. образуването на AGEs. До каква степен тези наблюдения върху животни могат да бъдат прехвърлени върху хората и какви последици това ще има за хранителните препоръки в бъдеще, все още не може да се оцени.
Образуването на AGE върху лиофилизатите на човешки сухожилия, което се увеличава с възрастта, е особено впечатляващо: в детството те са бели, през първата половина от живота са жълти, а в напреднала възраст са кафяви - следствие от реакцията на почерняване, описана от Maillard. Поради това бавното развитие на AGE се счита и за „химическия часовник“ на тялото.
Отлагания в кръвоносните съдове
Първоначално не беше разбрано дали гликирането на протеини и други молекули е само вид маркиране на стари, вече не функциониращи клетъчни компоненти, които трябва да бъдат направени достъпни за разграждането от макрофагите (клетките за почистване). Не беше ясно също дали гликираните протеини са в състояние да повлияят на процесите на стареене и болести. Тъй като няма ендогенна възможност за обръщане на AGE образуването, освен разграждането от макрофаги, реакцията на гликиране трайно променя засегнатата молекула. Протеините, които са били гликирани, вече не могат да изпълняват нормалните си задачи в организма, тъй като тенът ги свързва с обширна мрежа. Омрежените и обемисти протеини се отлагат лесно в кръвоносните съдове и по този начин могат да насърчат образуването на мащабни отлагания (артериосклеротични плаки).
AGEs причиняват постоянен стрес за клетката
Първи успехи в опити с животни
Учените се опитаха да потвърдят своите тези в животински модели. За целта те произвеждат RAGE молекула, която свързва AGE протеини, но не е закрепена към клетъчната повърхност. Този "разтворим RAGE" пресича AGEs, преди те да могат да се свържат с рецепторите на клетката. Здравето на мишките, страдащи от захарен диабет, артериосклероза, деменция на Алцхаймер, болест на Crohn и други хронични възпалителни заболявания, се подобри значително, когато им се даде разтворим RAGE.
За да се изяснят по-ясно тези взаимоотношения, нашата работна група около проф. Петер П. Наврот, заедно с учени от Германския център за изследване на рака (DKFZ), отглеждат така наречените RAGE нокаутиращи мишки. Тези мишки нямат генетична информация, необходима за изграждане на RAGE молекули. RAGE нокаутираните мишки развиват диабет, но изглежда са по-добре защитени от дългосрочни ефекти като увреждане на нервите и бъбреците. AGEs и други съединения, които се свързват с RAGE рецептора, също причиняват само възпалителна реакция в червата на мишки, които имат RAGE - но не и при RAGE нокаутирани мишки. И накрая, има първоначални индикации, че мишките, на които липсва RAGE, остават по-тънки с възрастта и също остаряват от мишките, които притежават RAGE. Нови проучвания също показват влияние на RAGE върху защитните реакции на имунната система. Мишките, които нямат рецептор, преживяват отравяне с кръв (сепсис) значително по-често от мишките с RAGE. Тези експерименти за първи път доказват, че RAGE всъщност играе централна роля при различни заболявания.
Лекарства против стареене
Точната функция на RAGE както при здрави, така и при болни организми все още не е известна. Един ден обаче може да е възможно да се разработят лекарства, които могат частично или дори напълно да изключат RAGE-зависимите съобщения при пациенти с хронични възпалителни и свързани с възрастта заболявания. Досега е доказано, че транскрипционният фактор NF-kB, активиран чрез RAGE, е повишен и трайно активен в кръвните клетки на пациенти със захарен диабет и в червата на пациенти с възпалителни заболявания на червата. Все още не е описан пациент, който да е напълно лишен от RAGE. От друга страна, през последните няколко години са идентифицирани някои пациенти, чиято генетична информация се е променила по такъв начин, че свързването на RAGE лигандите с техния рецептор се увеличава. Първоначално клинично проучване показва, че пациентите с тази конкретна генетична промяна са по-склонни да развият ревматоиден артрит. Резултатите подкрепят хипотезата за централна роля на RAGE в развитието на хронични заболявания. В същото време те ясно дават да се разбере, че има още дълъг път, преди знанията, придобити в животинския модел, да могат да бъдат прехвърлени в клиниката.
Начинът на живот влияе върху възпалителните реакции
Различни тестови серии документират, че е възможно да се контролира прекомерно активиране на NF-kB в клетки, задействани от AGEs с лекарства. Изненадващо, допълнителни проучвания показват, че не само лекарствата, но и релаксацията, благосъстоянието и удовлетворението или чаша червено вино, произведено от акупунктура, намаляват стреса върху клетката. От друга страна, повишеният психологически стрес и нездравословният начин на живот увеличават NF-kB активността. Последните проучвания на нашата работна група в Университетската болница в Хайделберг успяха да покажат впечатляващо, че дори краткосрочен психологически стрес е достатъчен за задействане на клетъчни сигнални каскади, които в крайна сметка водят до активиране на NF-kB и впоследствие възпалителен отговор в клетката. Поради това психичният стрес може да бъде подценяван досега рисков фактор, особено при пациенти с хронични заболявания като захарен диабет. Следователно през следващите няколко години нашата работна група ще проведе проспективно проучване, за да проучи дали е възможно да се намали активирането на NF-kB чрез психотерапевтични грижи и по този начин да се намалят късните усложнения при пациенти с диабет тип 2.
Все още продължават много изследвания
Особеното значение на такива проучвания става ясно и от факта, че нови проучвания предполагат възможна връзка между RAGE-медиирана клетъчна активация и намалена инсулинова чувствителност при диабетици тип 2. Сигналите, предадени от RAGE, не винаги достигат само до действителния приемник NF-kB. Те могат също така да ограничат функцията на инсулиновите рецептори върху клетките, които изпращат задачата за усвояване и използване на захарта във вътрешността на клетката. В резултат на това клетките не реагират на инсулин и погълнатата от храната захар не се обработва, въпреки че инсулинът присъства. Това състояние е известно като "инсулинова резистентност". В случай на инсулинова резистентност отделните тъкани могат да инициират спешна програма и да преобразуват захар дори без инсулин. Както повечето аварийни програми на клетката обаче, тази мярка също е придружена от освобождаване на кислородни радикали, които от своя страна активират NF-kB транскрипционния фактор и допълнително увеличават AGE образуването. Намаляването на индуцираното от стреса активиране на NF-kB при диабетици следователно може да доведе и до намалено активиране на оста AGE-RAGE-NF-kB.
Изследването не се отнася само до наркотиците
Целта на нашата работа е не само да разберем по-добре RAGE, за да разработим лекарства, с които да се лекуват хронични възпалителни и свързани с възрастта заболявания. Също така е важно да се проучи как променените навици могат да се използват, за да се избегне съответното за болестта активиране на реакционната верига RAGE.
Източник: Bierhaus, A. UGB-Forum 6/04, стр. 296-299