|
(→) m/s 1998, n ° 1, p. 9
|
Всички каспази имат в амино-терминална позиция про-домейн, чийто размер, променлив, е в началото на определен начин на активиране, който позволява допълнителна класификация на тези ензими (Фигура 2В).
- Дългите про-доменни каспази, наречени нагоре по веригата или каскази „инициатор“, съдържат мотиви на протеин-протеиново взаимодействие, като DED (домейн на ефектор на смъртта) за каспази 8 и 10 или CARD (каспазен домейн за набиране) за каспази 1, 2, 4 и 9, чрез които те се набират в сигнални протеинови комплекси и след това се самоактивират.
- Каспазите 3, 6, 7 и 14 имат по-къс про-домен (10 до 40 остатъка) и се наричат каспази надолу по веригата: без домейн, който да им позволява да бъдат вербувани и да олигомеризират, те се активират след разцепването им от друга каспаза (с къс или дълъг про-домейн) или от гранзим В, което води до така наречената каскадна операция. Тяхното активиране води до разцепване на различни протеинови субстрати (за преглед вж. [8]) в началото на повечето биохимични, структурни или морфологични събития на апоптоза.
Каскадното активиране на каспази позволява усилване на първоначален сигнал. Към днешна дата са идентифицирани два основни молекулярни пътя, водещи до активиране на каспаза: (1) пътят, задействан от протеини, освободени от увредени митохондрии; (2) пътят, задействан в плазмената мембрана от активирането на мембранните рецептори.
- Една от хипотезите постулира отварянето на митохондриална мегапора, наречена PTPC (пропусклив пропусклив порен комплекс) [9], мултипротеинов комплекс, съставен главно от порина на външната митохондриална мембрана (наричан още VDAC, зависим от напрежението анионен канал) и d ' аденин нуклеотид (ANT) "транслокатор", вмъкнат във вътрешната митохондриална мембрана. Според този модел проапоптотичните протеини (като Bax), като се свързват с РТРС, ще насърчат отварянето му, като по този начин причиняват подуване на митохондриалната матрица (поради навлизане на вода и разтворени вещества, причинено от хиперосмоларност на матрицата). По време на това разширение излишната повърхност на вътрешната мембрана спрямо външната мембрана би причинила механично разкъсване на последната.
- Друг модел предполага дисфункция на митохондриалния обмен ATP/ADP, свързан със затварянето на VDAC, причинявайки натрупване на протон в междумембранното пространство, отговорно както за подуването на матрицата, така и за производството на кислородни радикали. Този модел обаче не обяснява как освобождаването на апоптогенни протеини може да предшества падането на ∆Ψm [10].
- Финален модел предполага вместо това образуването на пори във външната митохондриална мембрана, позволяваща освобождаването на протеини в цитозола без физическо изменение на митохондриите (виж по-долу). Проапоптотичният протеин Bax може да е в началото на образуването на тази пора, или чрез директно взаимодействие с липиди, или чрез свързване с VDAC, или дори чрез авто-олигомеризация или образуване на олигомери с друг член на същото семейство [11].
|
|
|
|
