Проверка - какво, къде, кога

Списание "Чисти помещения и технологична среда" No 3, 2003 г., стр. 34-37

А.Ю. Popov AP International LLC

Въведение

Какво е валидиране?

Нека започнем с определенията за валидиране, които можем да намерим в различни източници:

OST 42-510-98 (GMP Правила на Руската федерация): Валидирането е документирано потвърждение за съответствие на оборудването, производствените условия, технологичния процес, качеството на междинния и завършен продукт с действащите разпоредби и/или изискванията на нормативните документи (1).
Определение за валидиране, дадено от FDA на САЩ (US FDA, 1987): Валидирането е представяне на документирани доказателства, даващи висока степен на увереност, че процесът постоянно ще произвежда продукт, който отговаря на предварително определени изисквания и показатели за качество (3).
UK GMP Regulations (Orange Guide, 1983): Валидирането е акт за доказване, че всеки материал, процес, процедура, дейност, оборудване или машини, използвани за производство или контрол (лекарства), могат, ще и ще постигнат очаквания резултат.
Правила за ДПП на държавите-членки на ЕС (Ръководство на ЕС, 2002 г.): Валидиране - действия, които доказват, в съответствие с принципите на ДПП, че всяка процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система наистина води до очакваните резултати (вж. Квалификацията) (4).

Квалификация - актът на доказване, че дадено оборудване работи както се очаква и всъщност дава очакваните резултати.

Е. Фрай, старши служител на FDA на САЩ: „За да докажем, че процесът работи - това е, накратко, това, което разбираме под думата валидиране“ (5).

Така че, валидирането е доказателство, че нещо (процес и т.н.) работи както трябва. Терминът квалификация се отнася до оборудване, което означава същото. С други думи, както процесът, така и оборудването трябва да работят по предназначение. За да се докаже, че това наистина е така, служи система от последователно извършвани проверки и тестове, наречена квалификация и валидиране.

Въпреки че думата „валидиране“ е известна в английския език от няколко века (първото споменаване в писмени източници е от 1648 г.), употребата й по отношение на фармацевтичното производство е сравнително нова.

5.21 Проучванията за валидиране трябва да се разглеждат като мерки за подобряване на ДПП и трябва да се извършват в съответствие с предварително дефинирани процедури.

5.22 Винаги, когато се въведе ново лекарство или нов технологичен процес, трябва да се предприемат определени действия, за да се докаже неговата пригодност за партидно производство. В същото време трябва да се покаже, че избраният технологичен процес, използваните материали и посоченото оборудване могат да осигурят постоянно и последователно производство на продукти с необходимото качество.

5.23 Трябва да бъдат потвърдени значителни промени в производствения процес, включително промени в използваното оборудване или материали, които могат да повлияят на качеството на продукта и/или възпроизводимостта на процеса.

5.24 Производствените процеси и процедури трябва да бъдат критично оценявани (преразглеждани) периодично, за да се гарантира, че те продължават да постигат очаквани резултати. (6).

Имайте предвид, че, както се вижда от последния цитиран документ, валидирането трябва да се извършва при въвеждане на ново лекарство и технологичен процес, в случай на промени в процесите, материалите и оборудването, които могат да повлияят на качеството на продукта. Производствените процеси трябва периодично да се оценяват, за да се види дали те все още могат да произведат желаното качество. Този подход за валидиране, формиран през 80-те години, продължава да действа и днес.

Критични процеси и продукти

Този раздел от правилата съдържа три много важни разпоредби:

Предприятията сами определят какво трябва да валидират;
Препоръчително е да се валидират предимно критичните процеси и свързаните с тях съоръжения и оборудване;
За да се определи кои процеси са критични, се предлага да се използва подход, основан на риска.

1. Парентерални лекарства, прилагани в големи обеми

2. Парентерални лекарства, прилагани в малки количества (суха форма)

3. Парентерални лекарства, прилагани в малки обеми (течни форми)

5. Очни препарати (течни форми)

6. Очни препарати (мехлеми, кремове)

7. Разтвори за измиване на рани

8. Препарати за лечение на ушни заболявания

9. Препарати с модифицирано освобождаване (капсули)

10. Препарати с модифицирано освобождаване (таблетки)

11. Стерилни продукти за външна употреба (кремове, мехлеми)

12. Стерилни препарати за външна употреба (течни форми)

13. Таблетки (ниски дози мощни вещества)

14. Капсули (ниски дози мощни вещества)

15. Препарати за перорално приложение (суспензии, емулсии)

16. Капсули (други)

18. Таблетки (други)

19. Нестерилни продукти за външна употреба (кремове, мехлеми)

20. Прахове за перорално приложение

21. Нестерилни препарати за външна употреба (суспензии)

22. Устни решения

23. Близалки и таблетки за смучене

24. Нестерилни прахове и прахове за външна употреба

25. Нестерилни разтвори за външна употреба

В горната част на таблицата са най-"критичните" класове наркотици. Те се характеризират както с висок риск за пациентите, така и със сложността на тяхното производство и контрол на качеството. В средата на таблицата са класовете лекарства със средна „критичност“. В долната част - най-малко “критичните” лекарства. Очевидно е, че значимостта на валидирането намалява отгоре надолу. Авторът на рейтинга Джон Шарп директно посочва, че валидирането преди всичко трябва да се извършва при производството на лекарства, които трябва да са стерилни. Важно е валидираните производствени процеси да осигуряват увереност в стерилността на всички готови продукти. По този начин валидирането минимизира зависимостта на безопасността на пациента от процеса на контрол на качеството на лекарството в края на производството.

Кога да започне проверка?

Правилата на GMP дават насоки, че валидирането трябва да бъде планирано своевременно, правилно организирано и проведено и документирано. Очевиден практически въпрос за производителите е кога да започнат планирането на валидирането?

Правилата на GMP на държавите-членки на ЕИО препоръчват съставянето на PMP в кратка и точна форма (4). Той трябва да включва поне раздели като:

корпоративна политика за валидиране;
организационна схема на валидиране;
списък на всички помещения, системи, оборудване и процеси, които трябва да бъдат валидирани;
формуляри за документи за валидиране (протоколи и доклади);
етапи и срокове на работа;
контрол на промяната;
връзки към документи.

Джон Шарп разделя всички дейности, свързани с валидирането, на три основни етапа (6). Той счита, че първият етап на валидиране е подготвителна работа, свързана с разработването на технически спецификации за проекта, изготвяне на спецификация за закупеното оборудване и изготвяне на договор. Той се позовава на втория етап на целия набор от работи по квалификация на оборудването, като обръща специално внимание на квалификацията за монтаж и квалификацията за експлоатация на новозакупеното оборудване. Третият етап е действителното валидиране на технологичния процес.

Той смята, че в резултат на трите етапа на валидиране е важно да се покаже, че:

процесът, който се валидира, обикновено е добре разбран;
оборудването е правилно подбрано и проектирано;
оборудването е инсталирано правилно, настроено и тествано и е показано, че функционира по предназначение (както е избрано и проектирано);
процесът е валидиран, за да покаже, че постига очаквания резултат.

Карл Брахт определя пет етапа на квалификация/валидиране (10). Те са както следва:

Квалификация на предпроектно проучване, обща концепция за оборудването (Квалификация за дизайн). На този етап се проверява съответствието на предложената концепция с изискванията на техническата задача;
Квалификация на работещ дизайн, детайлен дизайн на оборудването (Construction Qualification). На този етап се проверява съответствието на работния проект с резултатите от предварителното проучване и общата концепция на оборудването;
Квалификация за инсталиране В същото време се проверява съответствието на произведеното и инсталираното оборудване със съдържанието на работната документация. Препоръчва се, ако е възможно, да се извърши тази стъпка в обекта на производителя на оборудването, а не в обекта на клиента. Това спестява време и пари, ако се установят несъответствия, които трябва да бъдат коригирани. Възможността да се тества оборудването дори в симулирани среди (например вода) също намалява вероятността от грешки (несъответствия) в следващите етапи на квалификацията.
Оперативна квалификация. Извършва се след приключване на инсталацията и пускането в експлоатация на оборудването на място на клиента и представлява тест за ефективността на оборудването в симулирани среди. Този етап съответства на началото на обучение на производствения персонал на клиента в техниките за работа върху квалифицираното оборудване.
Квалификация на производителността/валидиране на процеса На този етап оборудването се тества в реални производствени условия. Обхватът на тестването обикновено позволява валидиране на процеса. Целта на работата е да докаже, че технологичният процес, внедрен върху тестваното оборудване, постоянно осигурява очаквания резултат.

Давайки тази схема за квалификация/валидиране, Карл Брахт подчертава, че на етапа на планиране е наложително да се осигури необходимата ресурсна подкрепа за изпълнението на всички горепосочени етапи на работа.

Изпълнението на дейностите по квалификация и валидиране трябва да бъде надлежно документирано. Документите в този случай са протоколи за квалификация/валидиране и доклади за квалификация/валидиране. Протоколите се попълват по време на процеса на квалификация/валидиране. Доклади - след приключване на работата. Формата на документите е произволна. Протоколите съдържат списък и последователност от етапи на работа, методи за изпитване, критерии за приемане. Докладите включват протоколи за квалификация и валидиране (приложени), сертификати за проверка и калибриране на измервателните уреди, използвани в работата, заключение относно съответствието (несъответствието) на квалифициращото оборудване или процеса, който се валидира по предварително зададени критерии за приемане и съответстващи препоръки за по-нататъшния ход на работа.

Заключение

Чуждестранната практика е разработила рационален подход към валидирането. Приложението му дава разумни отговори на въпросите какво, къде и кога да се валидира. Той се основава на следните основни принципи:

1. Валидирането е важен елемент от GMP и определено е от полза. Той предоставя документирано потвърждение, че новоинсталираното оборудване е правилно инсталирано, настроено и тествано, а внедреният върху него технологичен процес ви позволява постоянно да постигате очакваните резултати.

2. Валидирането е скъп и отнемащ време, но необходим елемент от фармацевтичната система за осигуряване на качеството.

3. Валидирането трябва да се извършва предимно за критични производствени процеси и при производството на стерилни лекарствени продукти. Всички значителни промени в използваната технология, материали и оборудване, които могат да повлияят на качеството на крайния продукт, трябва да бъдат придружени от валидиране.

4. Извършването на валидиране и квалификация в определена последователност, в съответствие с плана, съставен на най-ранния етап от модернизацията на производството, ви позволява да избегнете грешки и следователно да спестите време и пари, похарчени за коригирането им.

5. Винаги трябва да се помни, че правилата на GMP са предназначени да гарантират качеството на лекарствените продукти и следователно за здравето, безопасността и благосъстоянието на пациентите. Валидирането също служи на същата цел.