Противогъбични лекарства
Противогъбичните лекарства са клас целеви фармацевтични продукти срещу гъбични инфекции (с "гъбички"). Гъбите се различават от бактериите и вирусите, тъй като са еукариотни организми, които имат смесени характеристики, от животинското и растителното царство. При хората най-често срещаните микози са тези на повърхностните тъкани - микоза на стъпалото, ноктите, кожата на тялото и скалпа, причинени от дерматофити (Tinea cruris, pedis, capitis, unguium). Често се среща и при колонизация на храносмилателния тракт или гениталиите при жените от видове Candida, особено след продължително лечение с антибиотици. Тежките системни инфекции като аспергилоза или хистоплазмоза са по-редки и засягат пациенти с недостатъчен имунитет.
Противогъбичните лекарства действат, като блокират определени жизненоважни процеси в гъбичните клетки - синтеза на протеини, ДНК или клетъчната стена. Някои противогъбични средства са фунгициди (унищожават микроорганизма), а има и други фунгистатичен (спре техния растеж и размножаване).
Противогъбичните средства се използват най-често под формата на:
• Актуални решения, за лечение на повърхностни микози (кремове, гелове, шампоани)
• Формули с перорално приложение, полезен при някои повърхностни инфекции и при системни инфекции
Честотата на тежките гъбични инфекции нараства, заедно с увеличаването на трансплантациите, инвазивните процедури (клапни протези, централни катетри), честотата на ХИВ/СПИН и продължителността на живота при неопластични заболявания. Противогъбичните лекарства със системно приложение обаче са в ограничен брой, с изразени неблагоприятни ефекти. Те могат да включват треска, студени тръпки, краткосрочни стомашно-чревни разстройства и нефротоксичност, дългосрочни ендокринни или хематологични нарушения.
Някои противогъбични препарати са отпуска се без рецепта (локални формули), но е препоръчително да се консултирате с лекар преди започване на лечението. Има повърхностни, очевидно "типични" микози, които не се лекуват само с локално лечение и изискват асоциирането на системно противогъбично средство. Изборът на курс на лечение, без да бъде оценен клинично и микробиологично, може да доведе до гъбична резистентност към конкретно лекарство, с продължителни симптоми и последващи трудности при изкореняването на инфекцията. [12]
Класификация
В зависимост от техните показания и химичните класове, към които принадлежат, противогъбичните лекарства могат да бъдат класифицирани на:
Системни противогъбични средства (прилага се орално или интравенозно)
• Азол: имидазол - кетоконазол, микоконазол; триазол - флуконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, равуконазол
• Полен: амфотерицин В
• Ехинокандини: капсофунгин, микафунгин, анидулафунгин
• Антиметаболити: 5-флуцитозин
• Никомицин
Актуални противогъбични средства
• Азол: кетоконазол, миконазол, клотримазол, еконазол, оксиконазол, бутаконазол, сулконазол, изоконазол, фентиконазол, бифоназол, терконазол, тианаконазол
• Полен: амфотерицин В, нистатин, хамицин, натамицин, хамицин, филипин,
• Други: толнафтат, ундециклинова киселина, тинтява виолетово, бензоена киселина
Системни противогъбични средства за повърхностни инфекции (прилага се през устата)
• Алиламин: нафтифин, тербинафин, бутенафин
• Азол: итроконазол, кетоконазол, флуконазол
• Производни на бензофуран: гризеофулвин, кортикофунвин [4, 5]
Механизъм на действие
фармакокинетика
Противогъбичните лекарства могат да се прилагат предимно и през устата, но някои от тях имат незадоволителна стомашно-чревна абсорбция.
Сред азолите най-добрата бионаличност за перорално приложение е флуконазол, вориконазол, флуцитозин. Вориконазол се абсорбира повече на гладно, докато чревната абсорбция на позаконазол се подобрява чрез хранене с високо съдържание на мазнини. Гризеофулвинът и алиламините също се абсорбират добре в червата, особено в присъствието на мазнини.
В случай на системни инфекции е важно разпределението на противогъбични средства в тялото. Способността за преминаване на кръвно-мозъчната бариера е максимална в случай на активните вещества флуконазон, вориконазол, флуцитозин. Въпреки това, някои противогъбични лекарства (амфотерицин В) са много ефективни въпреки ниската концентрация в мозъка, което предполага, че нивата на тъканите са по-добър фактор за предсказване.
Средствата, използвани за орално лечение на повърхностни микози, постигат оптимална концентрация във фасетите и кожата. Противогъбичните средства, използвани при лечението на онихомикоза, достигат ефективна концентрация на 1-12 седмици в нокътя и могат да бъдат открити 2-3 месеца след края на лечението.
Повечето системни противогъбични средства са метаболизира се от черния дроб в различна степен. Някои азоли не могат да бъдат елиминирани без предварително метаболизъм (итраконазол, позаконазол, вориконазол); повечето метаболитни продукти са неактивни вещества. Противогъбичните средства се елиминират чрез бъбреците; с изключение на флуконазол и флуцитозин, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. [2, 3, 4]
Начини на приложение
Противогъбични лекарства могат да се прилагат чрез:
• Тема (гел, крем, водни разтвори, аерозоли, яйца)
• За костите
• Интравенозно
индикации
Индикациите за противогъбични средства са гъбични инфекции. Клинично те могат да бъдат:
• Повърхностни - дерматофитоза
• Подкожно - споротрихоза, мицетом
• Системни - хистоплазмоза, бластомикоза
• С опортюнисти - кандидоза, криптококоза, аспергилоза
В зависимост от вида на инфекцията и нейната тежест се избира противогъбичното средство и начинът на приложение, които обединяват максимална ефективност.
В случай на повърхностни гъбични инфекции, локалните противогъбични средства ще бъдат заменени с перорални лекарства в определени ситуации:
• Увреждането на ноктите е по-голямо от 50% при онихомикоза
• Масивни гъбични инфекции с tinea capitis, tinea barbae, tinea unguium
• Когато няма благоприятен клиничен отговор в рамките на 1-2 седмици от началото на локалната терапия
Вагиналната кандидоза може да се възползва от локално лечение с мехлеми или яйцеклетки и/или орални противогъбични средства.
В случай на системни инфекции с опортюнисти, тяхното сериозно развитие препоръчва използването на противогъбични средства с интравенозно приложение. [2, 6]
Противопоказания
Употребата на някои противогъбични средства е противопоказана при пациенти, страдащи от чернодробни, бъбречни или сърдечно-съдови заболявания. По време на лечение с перорални противогъбични средства се препоръчва да се избягва алкохол, за да се намали рискът от развитие на чернодробна недостатъчност.
Алергията към някое от активните вещества или помощните вещества на противогъбичния препарат изисква избора на друго лекарство. В случай на гризеофулвин, приложението му е противопоказано от самото начало от алергия към пеницилин. [3, 5, 8]
Бременност и кърмене
Поради много ограниченото им усвояване от кожата, локални противогъбични средства обикновено са безопасни за употреба по време на бременност. Това важи и за интравагиналната употреба, тъй като клотримазолът се счита за безопасен за лечение на кандидоза по време на бременност, особено след първия триместър. Въпреки че други активни вещества, опаковани под формата на яйца, изглеждат безопасни, няма достатъчно данни, за да се докаже липсата на риск (миконазол, нистатин и други азоли).
Лечение с орални противогъбични средства необходимо е да се осигури здравето на майката при тежки системни инфекции, но може да се препоръча и в случай на вагинална кандидоза. Поради по-ниската си токсичност в сравнение с други противогъбични средства, азолите са лекарствата, избрани за бременни жени. Фулконазол, прилаган в ниски дози през първия триместър на бременността, не причинява фетални нарушения. Безопасна алтернатива на това е метронидазол. Противопоказани лекарства са: флуцитозин, миконазол. Амфотерицин В, администриран интравенозно, е противогъбично средство по избор при тежки или животозастрашаващи инфекции, но изисква внимателно наблюдение поради повишения риск от странични ефекти при майката.
Неблагоприятни ефекти
Актуални противогъбични средства може да предизвика алергични реакции, които се проявяват чрез сърбеж, еритем, усещане за парене на мястото на приложение. В случай на интравагинално приложение (яйца, мехлеми) могат да се появят симптомите на алергична реакция или по-рядко стомашно-чревни разстройства или главоболие.
Неблагоприятни ефекти на противогъбични средства, най-често използвани за приложение устно са:
азол:
• Хепатотоксичност
• Обратима алопеция - флуконазол
• Гадене, повръщане, диария, хипертония, хипокалиемия и оток - итраконазол
• Кожна фоточувствителност, зрителни нарушения - вориконазол
гризеофулвин:
• Гадене, повръщане
• Кожен обрив
• За мъжете не се препоръчва зачеване на дете през следващите 6 месеца след лечението
Амфотерицин В е най-често срещаният противогъбичен агент с интравенозно приложение. Неговите странични ефекти могат да бъдат:
• Храносмилателни разстройства
• Треска, студени тръпки, болка и мускулни контракции
• Обрив
• Анемия
• Жълтеница
• Нарушения на сърдечния ритъм
• Дизелектролитемия
взаимодействия
Итроконазолът и кетоконазолът изискват киселинно рН за оптимално усвояване. Лекарствата, които потискат стомашната секреция на киселина, намаляват бионаличността на тези лекарства.
Поради инхибиране на ензима CYP450, флуконазол, вориконазол и итраконазол могат да повишат концентрацията на други лекарства (тразолам, фелодипин, статини и др.). Поради чернодробния метаболизъм други лекарства могат да понижат концентрацията на азоли (напр. Карбамазепин).
Тербинафин инхибира ензима CYP2D6, което може да доведе до намалена ефикасност на кодеина и повишени кръвни нива на други лекарства (като метропролол, халоперидол).
При пациенти, лекувани с антикоагуланти, миконазолът води до значително увеличение на INR.
В комбинация с други лекарства с бъбречни странични ефекти (диуретици, нестероидни противовъзпалителни лекарства), нефротоксичният ефект на амфотерицин се засилва. [9]