Протеин киназа - биология

Молекулярен компас за подравняване на клетките

киназа

Какво кара листата да стареят през есента

Демокрацията на лешоядите токачки

Околната среда на Ekembo: Хората също живееха в открити пейзажи

| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство

Сортът пшеница е създаден чрез кръстосване на диви треви

| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство

Ечемик Pangenom: Важен етап по пътя към стъкларския завод

С намален прием на храна, по-дълъг живот

Методът без животни прогнозира токсичността на наночастиците

Клетъчна миграция: новооткрита функция на известен протеин

Протеин киназа

Протеинови кинази са ензими, които катализират трансфера на фосфатна група от донор (обикновено АТФ) към хидроксилната (ОН) групата на страничната верига на аминокиселина. Следователно киназите са фосфорил трансферази.

Еволюция на киназите

Според Manning около 2% от всички гени в еукариотния геном кодират кинази. Приблизително 518 киназите могат да фосфорилират 30% от всички протеини в клетката. [1] Сумата от всички кинази в клетката също ще бъде Кином извикан (базиран на -omik). Класификация, основана на сходство на последователността на киназните домейни, известни биологични функции, показва 10 групи, 143 семейства и 212 подсемейства в киномите на хора, мухи, червеи и дрожди.

Функции на киназите

Протеиновото фосфорилиране е много важен посттранслационен контролен механизъм при трансдукция на клетъчния сигнал. Това включва например регулирането на активността на ензимите или транскрипционните фактори. Фосфорилирането може да активира/инхибира целевия протеин или да определи неговата субклетъчна локализация чрез промени в заряда или конформацията. Физиологичните ефекти на тези протеинови фосфорилиране зависят от конкретния субстрат на киназата.

Дисфункцията на протеин киназата е причина за множество заболявания. Следователно протеинкиназите са привлекателни молекулярни цели за лекарствена намеса и са интензивно изследвани от фармацевтичната индустрия. "Специфични" инхибитори на протеинкинази се използват успешно при терапия на рак (вж. Напр. Иматиниб при лечението на хронична миелоидна левкемия).

Регулиране на киназната активност

Поради обширното влияние на протеинкиназите, те самите трябва да бъдат строго регулирани. Регулаторните фактори включват:

  • Кофактори/вторични пратеници (Ca 2+, IP3, cAMP и други)
  • Активатор и инхибитор на протеини
  • Псевдо субстрати
    • Автоинхибиране (част от протеинкиназната пептидна верига действа като псевдо-субстрат)
    • Свързване на лиганд с регулаторни субединици
  • Фосфорилиране в активния център
    • други протеинкинази (Транс-фосфорилиране)
    • себе си (Цис-фосфорилиране/автофосфорилиране)
  • Клетъчна локализация в клетката

Видове протеинкинази

Повечето протеинкинази фосфорилират или аминокиселините серин/треонин или ароматни тирозини. Съществуват обаче и биспецифични протеинкинази (EC 2.7.12; напр. MEK или MAP2K), които могат да фосфорилират както серин/треонин, така и тирозинови остатъци.

Серин/треонин кинази

Тези протеинкинази (EC 2.7.11) фосфорилират хидроксилните групи (OH групи) на аминокиселините серин и треонин. Тези кинази се регулират от:

  • cAMP или cGMP
  • 1,2-диацилглицерин (DAG)
  • Са 2+ или калмодулин
  • PIP3 и други фосфолипидни производни

Фактът, че серин/треонин киназите не фосфорилират всички серини и треонини на други протеини, се определя от взаимодействието с околната пептидна последователност. Тези последователности са Консенсусни последователности Наречен. Поради ниската специфичност тези кинази не фосфорилират отделни протеини, а цели протеинови семейства. Тези ензими се инхибират от факта, че псевдосубстратът се свързва с активния център, като имитира целевата последователност на съответната киназа, но няма серин или треонин.

Мускулна фосфорилаза киназа А

Този ензим (EC 2.7.11.19) е първата Ser/Thr киназа, открита през 1956 г. [2]. Това е ключов ензим в метаболизма на гликогена.

Протеин киназа А

Този ензим има няколко функции в клетката. Те включват регулирането на метаболизма на гликоген, захар и липиди. Протеинкиназата А (EC 2.7.11.11) се състои от два домена. По-малката се състои от голям брой β-листове, докато голямата субединица има голям брой α-спирали. Каталитичният център се намира между двете субединици. Ако АТФ се свърже със субстрат, субединиците се усукват една срещу друга, така че γ-фосфатната група на АТФ се доближава до аминокиселината, която трябва да се фосфорилира и може да се осъществи реакцията на прехвърляне.

Вие самите се регулирате от лагер. Чрез свързване на сАМР с неактивен тетрамер, съставен от две регулаторни и две каталитични субединици (R2C2), регулаторните субединици се отделят от каталитичните, което позволява фосфорилирането на други протеини. Протеинкиназата А от своя страна се регулира чрез фосфорилиране.

В допълнение, чрез активиране на фосфодиестераза, наличното количество сАМР се намалява чрез превръщането му в АМР. В резултат на това протеинкиназата А предизвиква свое собствено инхибиране, което означава, че не може да възникне „постоянно активиране“ на киназата.

Протеин киназа В

Често се споменава в англоезичната литература като действай наречена киназа е ензим от сигналния път PI3K/Akt, който има многобройни ефекти върху хомеостазата на клетката и регулира оцеляването, апоптозата, пролиферацията и метаболизма. Akt се среща в три тясно свързани изоформи (Akt1, Akt2, Akt3), чиито последователности са кодирани съответно на хромозоми 14q32, 19q13 и 1q43. Не могат да бъдат открити разлики в специфичността на субстрата между отделните изоформи.

Активирането се извършва в няколко стъпки. Първоначално фосфатидилинозитол-3-киназите (PI3K) се набират в мембраната от активирани рецепторни тирозин кинази и по този начин се активират. Активиран PI3K катализира фосфорилирането на фосфатидилинозитол до фосфатидилинозитол-3-фосфат или на фосфатидилинозитол-4-фосфат до фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат и на фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-фосфат-фосфат-фосфат-фосфат. Получените субстрати сега също набират протеини Плекстрин хомология(PH) домейни към мембраната. Akt, докиран по този начин, вече може да бъде активиран чрез допълнителна сигнална молекула, която има PH домейни и която фосфорилира PDK1 (фосфоинозитид-зависима киназа 1).

Както бе споменато по-горе, протеинкиназата В регулира оцеляването, пролиферацията и смъртния цикъл на засегнатата клетка, между другото. Един пример е повишената поява на глюкозния рецептор Glut4 с входящ инсулинов сигнал. Транскрипцията на този носител се изстрелва по каскаден начин и включването му се инициира от транспортиране на везикули и свиване. Активността на ензима може да се регулира от Протеин за потискане на тумора PTEN, който е отговорен за дефосфорилирането на, например, фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат до фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (или други 3'-фосфорилирани фосфоинозитиди). Това прави субстрата на протеин киназата неподходящ, тъй като вече не е в състояние да се прикачи към PH домена.

Функционалните и регулаторни механизми са многообразни и все още се изследват подробно днес, тъй като се предполага, че мутация в определени области на сигналния път (напр. PTEN) е основа за образуването на тумори.

Протеин киназа С

Терминът протеин киназа С (EC 2.7.11.13) се отнася за семейство протеини с 12 членове при бозайници, Ca 2+, диацилглицерол и фосфолипид такива. Б. се нуждае от фосфатидилхолин за активиране. В повечето случаи се има предвид протеинкиназа Cα, когато се споменават тези ензими.

Протеинкиназите са силно консервирани протеини, които се състоят от N-краен регулаторен домен и С-краен каталитичен домен. Докато ензимът не се активира от туморен промотор като тетрадеканоил форбол ацетат (TPA) или един от кофакторите, споменати по-горе, той е неактивен. Общата линейна структура:

N - псевдо-субстрат - свързване на TPA/DAG - свързване на Ca 2+ - свързване на ATP - свързване на субстрата - C

По време на активирането протеин киназа С се придвижва към клетъчната мембрана с помощта на рецептори за активирана протеин киназа С (RACK протеини). След активирането тези кинази остават активни дълго време, въпреки че концентрацията на Са 2+ отново е намаляла. Това се дължи на действието на диацилглицерол, който се образува от фосфатидилинозитол от фосфолипаза. Това се активира от същите сигнали като самата протеинкиназа.

Целевата последователност на протеин киназа С е подобна на тази на протеин киназа А, тъй като съдържа много основни аминокиселинни остатъци близо до фосфорилираните остатъци Ser/Thr. Субстрати на протеин киназа С са MARCKS протеини, MAP кинази, инхибитор на транскрипционен фактор IκB, рецептор на витамин D3, Raf киназа, калпаин и EGF рецептор.

Тирозин кинази

Тирозин киназите (EC 2.7.10) включват така наречените рецепторни тирозин кинази (RTK) и тирозин кинази без рецепторна функция. Около 50 различни RTK са групирани в 18 рецепторни семейства. [3] Според лигандите, тези RTK са групирани в следните семейства:

  • ЕФПГ
  • PDGF
  • инсулин
  • VEGF
  • FGF
  • Ефрин
  • Axl/Ufo
  • Ангиопоетини
  • и други.