Промяна в броя на копията на гени на убиквитин лигаза е3 при рак на кръвта

копията

  • Теми
  • Резюме
  • Въведение
  • Резултати
  • Характеристики на учебните предмети
  • Разлика в броя на копията и риск от CRC
  • Модел на добавка с необичаен номер на копие и риск от CRC
  • Взаимодействия между гените и околната среда върху риска от CRC
  • Взаимодействия между гените и околната среда в адитивния модел към необичаен номер на копие
  • Вариации на номера на CRC копие и прогноза
  • Дискусия
  • Материали и методи
  • Теми
  • Събиране на данни
  • ДНК екстракция и CNV откриване
  • статистически анализи
  • Допълнителна информация
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • коментари

Теми

  • Епидемиология на рака
  • Предсказващи маркери

Резюме

Въведение

Колоректалният рак (CRC) е вторият най-често срещан рак при жените и третият по честота при мъжете по света 1. През 2012 г. Световната здравна организация изчислява, че около 1 360 000 нови случая на КРС са възникнали в целия свят. Освен това по света се оценяват 694 000 смъртни случая от CRC, или 8,5% от всички смъртни случаи от рак, което прави CRC четвъртата водеща причина за смъртност от рак 2. Въпреки че относителната 5-годишна преживяемост на европейските пациенти с CRC се е увеличила между 1930 и 2010 г. 3, тази 5-годишна преживяемост е била само 30-65% в световен мащаб 4 .

Генетичната чувствителност има добре установена роля в етиологията на CRC 5, 6. Натрупаните доказателства подкрепят хипотезата, че варирането на броя на копията (CNV) е молекулярен биомаркер на риска и прогнозата на CRC 7. ДНК CNV, като структурни варианти, могат да бъдат малки: микроскопични или субмикроскопични; или могат да бъдат големи: изтривания, дублирания или вмъквания, често по-големи от 1 kb 8, 9 .

CNVs в убиквитин-протеазомната система (UPS) убиквитин лигаза (E3) E3 са свързани с риск от CRC и прогноза 10, 11, 12. Е3 играе критична роля за разграждането на UPS-специфични протеини, който играе съществена регулаторна роля в прогресията на клетъчния цикъл, клетъчната пролиферация, диференциация, апоптоза, ангиогенеза и клетъчни сигнални пътища 13, 14. Двете основни семейства на E3 са RING и HECT домейнът, съдържащ E3 15. Като членове на RINGs E3, FBXW7, MDM2, SKP2 и β-TRCP са свързани с анормална експресия при някои злокачествени тумори, включително кръв, гърди, дебело черво и простата 16, 17, 18, 19. Като HECT E3 лигаза, NEDD4-1 също е предложено да играе жизненоважна роля в редица човешки ракови заболявания, включително CCR 20, 21 .

FBXW7 служи като туморен супресорен ген (p53-зависим) 22, а загубата на FBXW7 е свързана с риск от CRC и лоша прогноза 23. MDM2, функциониращ като онкоген, се усилва в около една трета от всички човешки карциноми, включително CRC 24. Повишената експресия на SKP2 е свързана значително с лоша диференциация на тумора и лоша прогноза при колоректален рак 18. Свръхекспресия на β-TRCP се наблюдава и при много тумори, като CRC 25, рак на панкреаса 26 и рак на гърдата 27. NEDD4-1, като HECT E3 лигаза, е силно експресиран в колоректални и стомашни туморни тъкани 20 .

Изследванията върху CNV на гените FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP и NEDD4-1 се ограничават главно до клетъчни линии на рак на червата и клинични патологични тъкани 10, 11, 12, 19, 23, 25, 28, 29, 30, 31, 32. Освен това повечето изследвания се фокусират върху генната експресия; въздействието на CNV на зародишната линия на тези пет гена върху риска и прогнозата на CRC не е напълно изяснено. Поради това проведохме проучване за контрол на случая, за да изследваме връзките между CNV на гените FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP и NEDD4-1 и риска от CRC. Също така проследихме случаи, за да проучим връзката между CNV на тези пет гена и прогнозата на CRC в Китай.

Резултати

Характеристики на учебните предмети

Основните характеристики на 518 пациенти с CRC и 518 контроли, съвпадащи по пол, възраст и местоживеене, са обобщени в Таблица 1. Въпреки това, 32 двойки от нашите проби не могат да бъдат генотипирани в нито един от петте гена; Следователно сексът не е бил разпределен равномерно. в случаите и контролите (p = 0, 002). Образование (P веднъж седмично) (ИЛИ например = 0, 37, 95% CI: 0, 15, 0, 91 и например = 0, 25, 95% CI: 0, 07, 0, 94, съответно). Също така имаше значителни ефекти на взаимодействие между усилването на NEDD4-1 и консумацията на рафинирани зърна (> 250 g/седмица) (ИЛИ например = 2, 83, 95% CI: 1, 02, 7, 88), китайски мариновани и кисело зеле (> два пъти месечно) (ИЛИ например = 3,59, 95% ДИ: 1, 23, 10, 48) и мазни меса (ИЛИ например = 3,60, ДИ 95%: 1, 27, 10, 19).

Таблица в пълен размер

Взаимодействия между гените и околната среда в адитивния модел към необичаен номер на копие

Вариации на номера на CRC копие и прогноза

323 пациенти са завършили проследяване (Таблица 4). От 323 пациенти 186 (57,9%) не са получавали химиотерапия, 45 (14,0%) са получавали химиотерапия, базирана на FOXFOX4, 22 (6, 9%) са получавали XELOX, 44 (13,7%) са получавали химиотерапия, базирана на CFL, 6 ( 1,9%) са получили химиотерапия на базата на 5-Fu и 18 (5,6%) са получили химиотерапия за други лечения след операция. Средната обща преживяемост на пациентите с CRC е 75,35 ± 2,26 месеца. Предхирургичните нива CEA и CA19-9, стадий на Дюкс, патологичен тип и метастази бяха коригирани за анализ на FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP и NEDD4-1 прогноза и CRC, поради тяхната значителна връзка с прогнозата на CRC в регресията на Cox с едномерна пропорционална опасност.