Предразположение към затлъстяване взаимодействие между генома и околната среда Макс Планк общество
Въведение
Наднорменото тегло и затлъстяването представляват огромно предизвикателство за нашето съвременно общество. Преди няколко години, феномен, който се наблюдава предимно в развитите индустриални държави, тази тенденция сега се разпространява и в развиващите се страни [1]. Последните оценки предполагат, че около 1,4 милиарда души са с наднормено тегло и около една трета от тях вече се считат за затлъстели (Световната здравна организация). Много от страничните ефекти на затлъстяването са изненадващи, като например: Б. Захарен диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и инсулти [2]. Болестното затлъстяване обаче също представлява рисков фактор за някои видове рак и дори се подозира, че благоприятства невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер [3]. В резултат на това не само намалява индивидуалното качество на живот, но има и огромни разходи за грижи за пациентите, които дори в голяма икономика ще оставят осезаема финансова тежест [4].
Генетично предразположение или начин на живот?
Каква е причината за постоянното нарастване на затлъстяването сред населението? Индивидуални промени (мутации) в кодиращата последователност на определени гени могат да доведат до загуба на функцията на протеина, който е кодиран в самия този ген (загуба на функционална мутация). Загубата на функция на лептин, хормон, който се секретира от мастните клетки и предизвиква чувство на ситост, неизбежно води до тежко затлъстяване, което, ако не се лекува, може да доведе до смърт в детството [3]. Могат ли подобни форми на затлъстяване, причинени от моногенни ефекти (от отделни гени), да бъдат отговорни за процентното увеличение на хората с наднормено тегло в популацията?
Проучванията, събрани в САЩ от началото на 70-те години на миналия век, ясно показват, че делът на хората с наднормено тегло и наднормено тегло сред населението непрекъснато нараства от началото на 80-те години (Фиг. 1). Мутациите, които водят до моногенно затлъстяване, много рядко са причина за затлъстяване, наблюдавано при хората. В допълнение, тези промени в генома са наследени от поколения, така че редките случаи на тежко затлъстяване са били известни преди 70-те години.
Следователно все по-често срещаното затлъстяване трябва да има друга причина. Според сегашните познания променените ни условия на живот са в основата на проблема [4]. Заседналият живот, работата в офиса, автомобилната мобилност, липсата на упражнения и постоянното прекомерно предлагане на богата на енергия и вкусна храна характеризират нашето общество днес. Следователно не е изненадващо, че 70-те години на миналия век бележат както началото на триумфалния марш на индустрията за бързо хранене, така и началото на увеличаване на теглото сред населението.
Фиг. 1: Процент на затлъстелите хора (индекс на телесна маса> 30 kg/m 2) в населението на САЩ. затлъстяване: затлъстяване
Фиг. 2: Обобщение на известните генни локуси, свързани със затлъстяването, въз основа на техните значително променени характеристики на тялото. Докато някои полиморфизми са свързани само с една или няколко характеристики на телесното тегло, вариантите на FTO са свързани с повишен ИТМ, процент на телесни мазнини, обиколка на тазобедрената става и затлъстяване като цяло.
The мастна маса и свързан със затлъстяването протеин (FTO)
Задействано от статистически високо значимата асоциация на полиморфизмите в първия интрон на човека, който се възпроизвежда в различни етнически групи FTO-Ген с наднормено тегло, учените се посветиха на изучаването на FTO протеина. Каква е неговата молекулярна функция? В кои органи на тялото се изразява или в кой от тези органи или клетъчни популации изпълнява важна задача? Как се регулира изразът му? Въпроси, на които може да се отговори само чрез целенасочена генетична манипулация на FTO може да се отговори.
Докато малко описаната досега загуба на FTO протеина във всяка клетка на човешкото тяло има опустошителни последици за развитието и оцеляването на засегнатите пациенти, заличаването на Fto при мишки до сложен фенотип, който се характеризира, наред с други неща, с повишена смъртност след раждането, по-малък размер на тялото, намалена мастна и постна маса, увеличена консумация на енергия при намалено упражнение и повишен симпатиков тонус [5]. Това потвърди предположението, че FTO изпълнява роля в енергийната хомеостаза, баланса в енергийния бюджет. Поради сложността на този фенотип, обаче, по-точното ограничаване на молекулярните механизми на действие или участващите контролни механизми не беше възможно.
Молекулярна функция на FTO
FTO протеинът е деметилаза и е способен като такъв инвитро премахване на различни модификации на метилиране на различни нуклеотиди. In vivo досега н6-метиладенозин в иРНК (пратеник РНК) потвърдено като субстрат [9]. Известна от 70-те години на миналия век, тази модификация се радва на нов интерес с оглед на ензимната функция на FTO. Анализ в Fto-Дефицитни мишки обаче показаха, че FTO е способен да деметилира само подмножество от всички модифицирани транскрипти [8]. FTO вероятно принадлежи към семейство деметилази, всяка с определена подгрупа целеви транскрипти и евентуално специализирана в определени клетъчни популации.
Въпреки че н6-метиладенозинът е известен повече от 30 години, последиците от тази модификация са до голяма степен неизвестни. Наскоро обаче учените доказаха това н6-метиладенозин-модифицирани тРНК, разпознати от някои протеини, известни като обработващи тела транспортирани в клетка и разбити там [10]. По този начин метилирането влияе върху живота на молекулите-носители на генетичната информация, които са необходими като план за производството на всички протеини в клетката.
в Fto-дефицитен модел на мишката, това наистина изглежда така. Анализ на състоянието на метилиране в мозъчната тъкан показа, че приблизително 1500 транскрипции са прекомерно метилирани в сравнение с контрола от див тип поради липсата на деметилаза FTO [8]. В този случай повечето от разглежданите транскрипти са кодирани за протеини, които поемат задачи по предаване на невроналния сигнал и в някои случаи също са важни компоненти на допаминергичния синапс. Сред тях бяха допаминовият тип 3 рецептор, G-протеин-свързан калиев канал (GIRK2) и NMDA тип 1 рецептори, които на нивото на съответстващите им протеини в Fto-дефицитните мишки са регулирани надолу [8]. По-специално, намалените количества на допаминовия тип 3 рецептор и G-протеиновия калиев канал от тип 2 осигуряват правдоподобно обяснение за намалените допамин тип 2 и тип 3 медиирани отговори в Fto-дефицитни мишки.
Остава да се види дали тази молекулярна функция е единствената задача на FTO, дали различните транскрипти са целта на деметилазата FTO в различни клетъчни популации и дали н6-метиладенозинът е единственият маркер за разграждането на транскриптите на иРНК.
От човек на мишка и обратно на човек?
До каква степен знанията, придобити в модела на мишката, могат да бъдат прехвърлени на хората? Тъй като полиморфизмите в човека FTO-Генът няма пряко влияние върху функцията на FTO протеина, този въпрос е труден за отговор. Докато генетичните модели на гризачи обикновено описват недвусмислено състояние (загуба или прекомерна поява на протеин), все още не е известно дали и, ако е така, какво влияние имат отделните нуклеотидни промени върху иРНК или количествата протеини на FTO.
Голямата стойност на това основно изследване се крие и в други открития. Нови изследователски въпроси възникват от знанието, че FTO е важен за допаминергичните клетки. Неизправностите на допаминергичната система са свързани не само с хранителни разстройства, но и с шизофрения, депресия, импулсивност и пристрастяващо поведение, наред с други неща. По този начин разследването на FTO-Вариациите на гените също могат да бъдат разширени до тези и подобни клинични картини с помощта на вече установени поведенчески парадигми. Той също така позволява едновременно изследване на вариациите на FTO, свързани със затлъстяването и известните алели на риска, свързани с дисфункция на допаминергичната система: целта е да се идентифицират възможните синергични или взаимно компенсиращи взаимодействия между гени и гени. Тези експерименти биха могли да бъдат първа стъпка към разбирането на индивидуалната чувствителност към наддаване на тегло и да дадат улики за връзката между нашия геном и нашата среда.