Повече светлина в тъмнината на душата PZ - Pharmazeutische Zeitung
заглавие
НОВИ АНТИДЕПРЕСИВИ
от Уолтър Е. Мюлер, Франкфурт
Депресивните разстройства означават значително страдание, дори ако те са леки до умерени и все още не изискват стационарен престой в специализирана клиника; те засягат пациента професионално и частно. И все пак те са третирани в ужасяваща степен. Важни причини за това са ирационалните страхове от антидепресанти и обективно разбираемите проблеми с поносимостта, особено при по-старите вещества. Дори новите антидепресанти да са далеч от идеалните терапевтични средства, те са улеснили терапията за лекаря и са по-поносими за пациента. Това важи особено за мултиморбидни възрастни хора. Вместо ограничение, днес се прилага следното: ако се съмнявате, лекувайте антидепресанти.
Депресивните разстройства с различна степен на тежест са сред най-често срещаните заболявания: до 17 процента от възрастните в Германия са засегнати. Болните често страдат от депресивно настроение, липса на интерес и разстройства на движението в продължение на седмици и месеци). В допълнение към личните страдания, които също имат силно въздействие върху семейството и приятелите, депресивните заболявания водят до продължителни престои, които са стресиращи за застрахователната система и икономиката (2). Пациентите с депресия също се считат за изключително самоубийствени; доживотният риск от самоубийство за намаляване на депресивното заболяване е над десет процента. Две трети от все още тревожно високия процент на самоубийства в Германия могат да бъдат проследени до депресивни разстройства.
Днес депресията се класифицира само според честотата (първи или повторен, повтарящ се депресивен епизод) и тежестта (Таблица 1). Предишната класификация, която се основава на възможни причини (ендогенна, невротична, реактивна депресия), беше изоставена преди няколко години с десетото издание на международната класификация на болестите (ICD-10). Тежестта на епизода се определя от броя на основните и незначителни симптоми. За диагнозата е важно симптомите да бъдат постоянни поне няколко седмици и да засягат съответното лице в неговата лична или професионална среда. Това означава, че дори лекото депресивно разстройство не е разстройство на настроението, а заболяване, което трябва да се приема сериозно и което често се налага да се лекува. Под термин дистимия се разбира дълготрайно, леко депресивно разстройство без иначе типично поетапния ход. Много дистимии съответстват на предишната невротична депресия.
Таблица 1: Видове и симптоми на депресия
Силно депресивно настроение
Липса на интерес и безрадостен
Нарушение на шофирането Намаляване на концентрацията
Намаляване на апетита Повтарящ се депресивен епизод Леко
Трябва да са налице тежки 2 или 3 основни симптома Трябва да присъстват 2 до 4 симптома Дистимия. Продължителност най-малко две седмици
Депресията е често срещано и потенциално животозастрашаващо състояние, което се нуждае от лечение. Според последните оценки на СЗО, депресията е четвъртото по важност заболяване с високо ниво на увреждане на здравето. Лечението с наркотици, в допълнение към поведенческите интервенции, по същество междуличностна и когнитивна психотерапия, играе важна роля.
Често се подлагат на недостатъчно лечение
Многократно четените предразсъдъци за прекомерна терапия в нашето население с психотропни лекарства абсолютно не се отнасят за общата депресия на заболяването (2). Много скорошни проучвания показват, че депресивните разстройства са тревожно недостатъчно лекувани. По-малко от една трета от пациентите вероятно ще получат адекватно лечение. Тази неблагоприятна картина става още по-лоша при по-възрастните пациенти. Вероятно само около десет процента са адекватно лекувани тук. Причините са на много нива.
Въпреки че семейният лекар не разпознава някои депресивни разстройства, това е само част от проблема. Много по-често те се разпознават, но се разглеждат като обясними. Това води до заблудата, че болестта не се нуждае от лечение. Но дори обяснимата депресия не е разстройство, а е сериозно заболяване, което трябва да се лекува по принцип. Това се отнася и за честата депресия след загубата на партньор, която вече не може да се тълкува като скръб, но също така и за депресията в резултат на сериозно заболяване и честите депресивни разстройства на възрастните хора, които се предизвикват от увеличаване на самотата. Дори в случай на депресия след тежки соматични заболявания като инфаркт на миокарда, адекватното лечение също може да има положителен ефект върху резултата от органичното заболяване и дори риска от повторен инфаркт.
Дори и да може да бъде обяснено, депресията винаги е неадекватна психологическа ситуация, която по принцип винаги изисква терапевтична намеса (2, 6).
Друг проблем: Много лекари често не са склонни да предписват антидепресанти, защото се страхуват от многото странични ефекти, особено от по-старите трициклични и тетрациклични вещества. Тук терапията или не се прилага изобщо, или с недостатъчни дози. По подобни причини много пациенти отхвърлят лекарството, някои яростно; Освен това мнозина се страхуват да станат зависими от антидепресантите. Това е още по-ирационално, тъй като бензодиазепините, от които човек наистина може да стане зависим, обикновено се приемат с голямо удоволствие и с желание, докато антидепресантите, които помагат много по-добре при депресивни заболявания и които определено не предизвикват пристрастяване, се отказват.
Всички тези причини в крайна сметка водят до факта, че много пациенти не са или само неадекватно лекувани или само приемат веществата нередовно, ако изобщо са. Съответствието с антидепресантите е примерно лошо. Ето защо е изключително важно да има терапевтични възможности, които да се приемат по-добре от лекарите и пациентите. Въпреки че по-старите трициклични и тетрациклични вещества несъмнено работят добре с достатъчни дози, има редица причини да се търсят нови антидепресанти.
Ранните антидепресанти: ефективни, но зле поносими Историята на антидепресантите започва в началото на 50-те години, когато е призната антидепресантната ефективност на имипрамин и е разработена цяла серия трициклични антидепресанти на основата на имипрамин. В следващите години те бяха допълнени с няколко тетрациклични съединения, които обаче са фармакологично сходни. Едновременно с имипрамин беше признат антидепресивният ефект на инхибиращите моноаминооксидазата вещества. Поради значителните си странични ефекти, тези МАО инхибитори се използват днес само за специални показания (атипична и устойчива на терапия депресия). Много по-добре поносимият обратим МАО-А инхибитор моклобемид (8) играе само подчинена роля поради неговата неубедителна антидепресантна ефективност.
Проблемът с по-старите вещества никога не е бил тяхната терапевтична ефикасност, което е добре документирано в много клинични проучвания. Техният проблем винаги е бил лошата им поносимост, тоест високата степен на нежелани лекарствени реакции и токсични ефекти. Следователно е ясно, че има значителна нужда от нови антидепресанти. Степента, до която многото нови антидепресанти, въведени през последните години, всъщност отговарят на тази нужда, ще бъде обсъдена подробно.
Цели в разработването на нови активни съставки
Очакванията за ново антидепресантно вещество могат да бъдат обобщени накратко: по-силно и бързо начало на ефектите, по-малко странични ефекти и по-ниска токсичност. В начална терапевтична фаза от шест до осем седмици, по-старите лекарства обикновено не достигат до около 25% от пациентите в достатъчна степен. Следователно лекарствата с по-висока ефективност, т.е. с по-висока степен на отговор при първичната терапия, са важни. Друг терапевтичен проблем е така наречената ефективна латентност; обикновено отнема една до три седмици, преди ефективността на антидепресанта да бъде постигната в достатъчна степен при продължителна употреба на лекарството. Веществата, които действат по-бързо и имат по-ниска ефективна латентност, са от голямо предимство. Вещества, при които значителните нежелани лекарствени ефекти на трицикличните и тетрацикличните съединения са по-слабо изразени и които са по-малко токсични, са много важни.
Сериозната, особено летална интоксикация с много по-стари трициклични вещества е била и за съжаление не е необичайна. Вярно е, че някои от по-новите три- и тетрациклични съединения имат по-нисък профил на токсичност (например миансерин). Независимо от това, острата токсичност на новите вещества трябва да бъде толкова ниска, че самоубийството вече не е възможно. Това е от жизненоважно значение при лечението на пациенти с депресия, които, разбира се, са изложени на значителен риск от самоубийство.
Шансът да успеем да развием по-добре поносими вещества въз основа на фармакологията на по-старите антидепресанти се е увеличил преди всичко с осъзнаването, че много неблагоприятни лекарствени ефекти могат да бъдат обяснени с фармакологични свойства, които не са необходими за ефективността на антидепресантите (10, 11).
Остри ефекти предизвикват адаптивни промени Скоро след въвеждането на имипрамин беше установено, че молекулярният механизъм на действие е много тясно свързан със синаптичната трансдукция на сигнала в централната нервна система (ЦНС), при която серотонинът и норадреналинът действат като невротрансмитери. Практически всички трициклични и тетрациклични съединения се намесват в тези механизми чрез инхибиране на специфичните транспортни протеини в различна степен, които са отговорни за повторното поемане на двата невротрансмитери в пресинаптичния неврон. MAOI също се вписват в идеята, че антидепресантите, поне първоначално, увеличават синаптичната наличност на тези два невротрансмитери. Те постигат този ефект чрез инхибиране на частично интраневронално локализирания ензим моноаминооксидаза-А (МАО-А).
И двата механизма са свързани с много бърз ефект, което е за разлика от ефективната латентност, явлението, че развитието на антидепресантния ефект върху пациента отнема много повече време. Поради това са правени опити да се намерят биохимични промени в ЦНС, които малко по-добре успоредят този забавен ефект. През последните години тук се наблюдават множество адаптивни промени в различни механизми на централната невротрансмисия, които могат да бъдат демонстрирани в експерименти с животни след субхронично приложение на антидепресанти или други методи за лечение на биологична депресия (Таблица 2). Досега нито една от тези възможни промени, която интересно може да надхвърли основно засегнатата невротрансмитерна система, досега не е идентифицирана като унифициран антидепресант механизъм.
Таблица 2: Острите ефекти и адаптивните промени, причинени от антидепресанти, предизвикват антидепресантни ефекти
Десенсибилизацията на β-рецепторите във фронталната кора, която показват много, но не всички, антидепресанти, е особено добре документирана. Екстрактът от жълт кантарион и важната съставка хиперфорин също се вписват добре в тази концепция. Интересно е да се отбележи, че много антидепресанти, въпреки че оказват специално влияние върху норадренергичната и/или серотонергичната невротрансмисия, също предизвикват адаптивни промени в допаминергичната невротрансмисия (Таблица 2). Днес трябва да следваме идеята, че тези адаптивни промени са по-скоро израз на глобален адаптационен процес в ЦНС, отколкото следствие от конкретни отделни вещества (3, 4, 5).
Допълнителните рецепторни профили са проблематични Основните проблеми на по-старите трициклични и тетрациклични съединения се крият в областите на толерантност, странични ефекти и токсичност. Интересното е, че те не се връщат толкова много към механизмите на действие, релевантни за антидепресантния ефект, но могат да бъдат получени много от фармакологичните свойства, които според сегашните идеи са излишни за антидепресантния ефект. Тези така наречени допълнителни рецепторни профили (антагонистични свойства на много неврорецептори) са причина за големия брой централни и вегетативни нежелани лекарствени реакции (Таблица 3). Освен това много (но не всички) от по-старите вещества имат свойства, подобни на хинидин; следователно те са антиаритмици от клас 1А.
Повишаване или намаляване на кръвното налягане
Еректилна дисфункция и нарушения на еякулацията
Нарушения на микцията, задържане на урина серотонин стомашно-чревно разстройство, гадене, повръщане