Последици от гена на часовника Reverbα в медицинските науки за затлъстяването

Жулиен Делези, Пол Певе и Етиен Шалет *

последици

Отдел по невробиология на ритмите, Институт за клетъчни и интегративни неврологии, CNRS UPR 3212, свързан с Университета в Страсбург, 5, rue Blaise Pascal, 67084 Страсбург, Франция

Поради непрекъснато нарастващото си разпространение, затлъстяването, което може да се определи като излишък от мастна маса, се превърна в основен проблем за общественото здраве, доколкото претоварването с мазнини е свързано с множество метаболитни усложнения, като диабет, хипертония и атеросклероза. Освен генетичните фактори, двете основни причини за затлъстяването са прекомерната консумация на висококалорични храни и заседналият начин на живот [1, 2]. Характеризирано напоследък, временната дезорганизация е утежняващ фактор, който благоприятства метаболитните нарушения [3]. Оттук и необходимостта да се вземе предвид ежедневната ритмичност на приема на храна и енергийния метаболизъм.

Понятието "хронобестие"

Молекулните часовници в мозъка и периферните органи регулират нашата физиология в продължение на 24 часа. Тези ендогенни вариации, наречени циркадни ритми (от лат около: приблизително и умира: ден), позволяват на организмите да предвиждат и да бъдат подготвени за периодични промени в околната среда, включително цикъла светлина-тъмнина и наличието на храна. Въпреки това, необичайните условия на осветление (излагане на светлина през нощта) или ястия, приемани в неподходящи за тялото моменти (през часовете, обикновено посветени на съня), са както ситуации на десинхронизация (т.е. (т.е. които променят циркадната ритмичност), така и метаболитни рискови фактори. Тези аргументи ни накараха да дефинираме понятието "хронобезизъм", тоест липидно претоварване, причинено от денонощна дезорганизация [4].

Часовник протеини

Циркадните ритми се произвеждат от мрежа от ендогенни часовници, основният от които е разположен в супрахиазматичните ядра на хипоталамуса. Суперхиазматичният часовник се нулира главно от околната светлина, възприемана от ретината. Другите вторични часовници и осцилатори са широко разпространени в тялото: ретината и много региони на мозъка, почти всички периферни тъкани, включително черния дроб, панкреаса и мастната тъкан. Тези вторични часовници в по-голямата си част са много чувствителни към ефекта на синхронизиране на храненето.

Независимо от разглежданата структура, функционирането на циркадните часовници разчита на приблизително 24-часови саморегулиращи се цикли, които включват специфични играчи, наречени часовници протеини. Сред тях CLOCK (или невронален PAS домейнсъдържащ протеин 2 [NPAS2]) и мозък и мускули Arnt-подобен протеин-1 (BMAL1) са регулатори на положителна обратна връзка, като димерите им могат да активират транскрипцията на много други тактови гени, като Период (Per) 1-2-3, Cryptochrome (Cry) 1-2, и ядрени рецептори Ror (сирачен ядрен рецептор) α-β-γ и Reverbα-β (все още се нарича Nr1d1-2) (→) [9].

(→) Вижте Новини от М. Тебул и Ф. Делоне, стр. 689 от този брой

Протеините CRY и PER образуват отрицателна обратна връзка чрез своето инхибиране на трансактивацията, индуцирана от хетеродимерите CLOCK/BMAL1 или NPAS2/BMAL1. Протеините ROR и REVERB активират или потискат транскрипцията на Bmal1, Npas2 и Часовник, определяне на армировъчен контур. В допълнение, пост-транслационните модификации, като фосфорилиране на часовникови протеини, също ще модулират тяхната транскрипционна активност или способността им да се димеризират, както и тяхната субклетъчна локализация и разграждане [5] (Фигура 1).

Липсата на Reverbα in vivo води до свръхекспресия на гена Lpl. Генът, кодиращ липопротеинова липаза (Lpl) принадлежи към категорията на гените, контролирани от часовника, тъй като транскрипцията му е ритмична в мастната тъкан, мускулите и черния дроб (на по-ниски нива). Един от циркадните регулатори на Lpl е часовник протеин на часовника, със или без BMAL1. Свръхекспресия на Часовник и Bmal1 при мишки с дефицит на Reverbα води до повишени нива на иРНК, кодираща Lpl, особено в бяла мастна тъкан (от [6]).

Роля на REVERBα и Lpl в хронобезията

В скорошно проучване, публикувано в Вестник FASEB [6], в сътрудничество с лаборатория в Страсбург (мултидисциплинарен институт Hubert Curien, CNRS, Университет в Страсбург), лаборатория Tours (физиология на размножаването и поведението, Inra, CNRS, университет „Франсоа Рабле“) и лаборатория от Ница (институт по биология Валроуз, CNRS, Университет в Ница), ние демонстрираме, че генетично изменение на молекулярните трептения, причинено от инвалидиране на гена Reverbα при мишки води до хронично затлъстяване и синдром на хипергликемия [6], засилвайки идеята, че адекватната времева организация на метаболитните събития, която зависи от нашите вътрешни часовници, е от съществено значение за поддържането на добро здраве.