Полиморфизмите в гена на серума и индуцируемия глюкокортикоиди киназа-1 са свързани с кръвното налягане и

гена

  • субекти
  • абстрактно
  • Въведение
  • Методи
  • Международна група за хипотония
  • Участници в проучването и протокол
  • Лабораторен анализ и измерване на кръвното налягане
  • Генотипизиране на SGK1
  • Статистически анализ
  • Резултати
  • Генотипът SGK1 е свързан с повишено кръвно налягане при участници в хипертонично проучване на диета с високо съдържание на сол
  • Активност на генотипа SGK1 и системата ренин-ангиотензин-алдостерон
  • Изследователски анализ
  • Генотип SGK1 и бъбречен плазмен поток
  • Генотип SGK1 при хипертонични подтипове
  • дискусия

Видео: Des-γ-карбокси протромбин и α-фетопротеин като биомаркери за ранно откриване. (Ноември 2020 г.).

субекти

абстрактно

Въведение

Индуцируемата на серума и глюкокортикоидите киназа 1 (SGK1) е важен регулатор на епителната активност на Na + канала (ENaC) и нейната роля в индуцираната от алдостерон реабсорбция на натрий в бъбреците. 1 Експресията на SGK1 се регулира от промените в интраваскуларния обем и от минералокортикоидите. 1,2 мишки, които нямат гена SGK1, не са в състояние да увеличат адекватно експресията и активността на ENaC, което води до нарушена абсорбция на натрий и хипотония при диета с ограничен натрий, което води до натриева зависимост за поддържане на кръвното налягане (BP ) води. 3 При хората увеличеният прием на диетична сол води до повишаване на кръвното налягане при някои, но не при всички индивиди, независимо от хипертонията. 4, 5 Променливостта в този отговор на BP се дължи отчасти на взаимодействията с генетичната среда. 6-то

Ние предположихме, че генетичните полиморфизми на SGK1 при хората са свързани с BP отговора на приема на диетична сол, което от своя страна би довело до променена активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAA). За да тестваме тази хипотеза, генотипирахме единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs) в SGK1 в група хипертоници от кавказки индивиди, които бяха подложени на строг протокол за диета-сол, включително оценка на кръвното налягане и активността на системата RAA, извършено. След това изследвахме дали тези резултати се разпростират върху отделна нормотензивна кавказка група, която е изпълнила същия протокол.

Методи

Международна група за хипотония

Данните, докладвани в това проучване, са от Международната група за хипотония (HyperPath). Тази група е основана през 1992 г., за да характеризира генетичната основа на човешката хипертония чрез междинен фенотипизиращ подход - общи наследствени признаци в популация, които определят подгрупа и в същото време ръководят избора на кандидат-гени. 7 За да се подобри способността за откриване на генетични разлики, в това проучване са включени нормотензивни вещества, за които не се изисква наследствена тенденция, напр. Б. Роднини от първа степен с високо кръвно налягане, коронарна артериална болест или захарен диабет.

Участници в проучването и протокол

Първичният резултат от проучването е отговорът на BP на приема на диетична сол при високи и ниски условия на сол чрез генотипния статус в SGK1. Анализирани са данни за 421 доброволци от кавказкото проучване с хипертония и 152 доброволци от кавказкото проучване с нормотония, които са участвали в групата HyperPath. Подробности за тази група са описани по-рано, но анализите, представени в този ръкопис, са оригинални и не са докладвани преди това. 4, 8, 9 Накратко, участниците бяха обучени в клиничните изследователски центрове Brigham и женската болница в Бостън, Масачузетс, САЩ, Медицински център на Университета на Юта в Солт Лейк Сити, Юта, САЩ, Университета Вандербилт в Нашвил Тенеси, САЩ. Болница Broussais в Париж, Франция и Университета La Sapienza в Рим, Италия. Институционалният съвет за преглед на всеки обект одобри протокола за изследване и съгласието на всички участници в проучването беше получено преди записването.

Генотипизиране на SGK1

Еднонуклеотидни полиморфизми бяха избрани както от CEU, така и от YRI популации от HapMap (Фаза II, ноември 2008 г.), за да се увеличи максимално наличната вариация, използвайки хромозомните координати chr6: 134 532 082 до 134 537 695, включително 5 kb фланкиращи региони. Четиринадесет маркирани SNP са избрани, когато е необходимо r 2> 0.8. Генотипизирането на тези 14 SNP се извършва в изследваните популации HyperPath, използвайки платформата Illumina Bead Station GoldenGate (Illumina Inc, Сан Диего, Калифорния, САЩ). Всички SNP имат степен на завършване на генотипирането> 95% (Таблица 1).

Статистически анализ

Резултати

Генотипът SGK1 е свързан с повишено кръвно налягане при участници в хипертонично проучване на диета с високо съдържание на сол

гена

Систоличното кръвно налягане при диета с високо съдържание на сол се различава в зависимост от генотипа SGK1 при участниците в хипертонично проучване. Няма разлика в кръвното налягане по генотип при диета с ниско съдържание на сол (P = 0,890, P = 0,512). 1, 1 представлява главни алелни хомозиготи. 2, 2 представляват слаби алелни хомозиготи. Лентите за грешки представляват sem

Активност на генотипа SGK1 и системата ренин-ангиотензин-алдостерон

В съответствие с отговора на BP на хранителния прием на сол, генотипът SGK1 при 2758151 и 9402571 е свързан с отговора на системата RAA към приема на диетична сол. При диета с ниско съдържание на сол, PRA е значително по-ниска при участниците, които са хомозиготни за главния алел в сравнение с тези, които са получили незначителни алели (2). Тази разлика в генотипа се наблюдава при диета с високо съдържание на сол (PRA: ng ml -1 h -1 (95% CI); rs2758151: основен алеломозиготен 0.42 ng ml -1 h -1 (0.28, 0.63); незначителен носител на алел не се наблюдава 0,50 ng ml -1 h -1 (0,33, 0,75); хомозиготи на малкия алел 0,50 ng ml -1 h -1 (0,29, 0,84), P = 0,125; rs9402571: 0,42 ng ml -1 h -1 (0,30, 0,58); 0,45 ng ml -1 h -1 (0,32, 0,65); 0,61 ng ml -1 h -1 (0, 28, 1, 33), P = 0.264). Не открихме влияние върху реда на диетична интервенция върху PRA (P = 0,65). Не се наблюдава значима връзка между нивата на генотип SGK1 и нивата на алдостерон с висок или нисък прием на сол (данните не са показани).

серума

Активността на плазмения ренин при диета с ниско съдържание на сол се различава сред участниците в хипертонично проучване според генотипа SGK1. 1, 1 представлява главни алелни хомозиготи. 2, 2 представляват слаби алелни хомозиготи.

Изследователски анализ

Генотип SGK1 и бъбречен плазмен поток

Нашите първични резултати предполагат, че генотипът SGK1 предсказва реакцията на системите BP и RAA към промени в хранителната сол. Съобщаваме за променена чувствителност на съдовете към сол при човешка хипертония. 18, 19 Проучихме дали състоянието на генотипа следователно е свързано с промяна в свързания с подновяването отговор на приема на хранителна сол. Бъбречният плазмен поток, измерен с метода на парааминохипуратния клирънс, се е увеличил значително при този анализ от нисък до висок прием на сол (477,5 ± 99,0 ml −1 min −1 на 1,73 m 2 в сравнение с 504, 3 ± 101,7 ml −1 min −1 на 1,73 m 2) 2, P = 22 може да се приеме връзка между алдостерон и генотип SGK1. Въпреки разликите в PRA по генотип обаче не наблюдаваме значителна връзка в нивата на алдостерон. Това може да се дължи на ограничения в чувствителността на анализа или частично отделяне на нормалната физиологична връзка между секрецията на ренин и алдостерон.

Какво би могло да обясни връзката между чувствителността към солта и състоянието на генотипа SGK1? Ние и други съобщавахме, че реноваскуларната функция зависи от приема на сол с храната, като високият прием на сол води до повишен бъбречен плазмен поток. 23 Загуба на тази връзка може да се наблюдава и при чувствителни към сол форми на високо кръвно налягане. 13 Поради това изследвахме дали реакцията на бъбречния плазмен поток към приема на диетична сол е свързана с генотипа SGK1 и не открихме разлика. Това би означавало, че въпреки повишаването на кръвното налягане в най-важните носители на алели, бъбречната васкулатура няма повишен кръвен поток - подобно на това, което е описано като цяло за хипертония, чувствителна към солта.

Друго възможно механистично обяснение за връзката на генотипа SGK1 със солевата чувствителност на кръвното налягане може да бъде намерено чрез изследване на манипулацията с натриеви тубули при животински модели. Нокаутиращата мишка SGK1 развива хипотония при диета с ниско съдържание на натрий, тъй като зависимата от SGK1 активност ENaC в бъбречните каналчета не може да се регулира нагоре и абсорбцията на натрий се увеличава. Въпреки че не можахме да намерим човешки аналог за мишката SGK1-KO, нашите резултати показват, че повишаването на кръвното налягане в случай на диета с високо съдържание на сол в основните алели на SGK1 може да означава повишена активност на SGK1. Увеличението на активността на SGK1 от своя страна може да увеличи активността на ENaC и абсорбцията на натрий и да допринесе за повишено кръвно налягане.

Почти половината от пациентите с високо кръвно налягане имат определена сол чувствителност на кръвното налягане. Освен това, чувствителността към солта е свързана с хипертония и нормално кръвно налягане, независимо от сърдечно-съдовите събития. 25, 26 В нашата група успяхме да демонстрираме връзката между солевата чувствителност на кръвното налягане и генотипа при пациенти с хипертония. Това е в съответствие с генетичната предразположеност към чувствителност към солта. Всъщност открихме, че състоянието на генотипа е свързано с повишена вероятност от две добре описани наследствени групи, чувствителни към сол в хипертоничната популация. тези с ниско ниво на ренин или такива с немодулиращо високо кръвно налягане. 14, 27, 28 В тези до голяма степен наследствени подгрупи са наблюдавани други генетични асоциации, включително тези, свързани с променен натриев или обемна хомеостаза. 29, 30, 31 По този начин нашите данни показват значението на SGK1 като кандидат ген за идентифициране на подгрупи, които биха могли да се възползват от терапии, насочени към медиатори на натриевата/обемната хомеостаза.

В обобщение установихме, че полиморфизмите в гена SGK1 са свързани с отговора на кръвното налягане към приема на сол и активността на системата RAA при пациенти с хипертония. Това може да даде улики за механизмите, лежащи в основата на чувствителната към солта хипертония и факторите, които предразполагат към високо кръвно налягане в популация. Необходими са бъдещи проучвания, за да се изясни тази роля и да се определи дали статусът на генотипа SGK1 може да идентифицира индивиди, които са положителни към някои нефармакологични (ограничение на солта) и фармакологични подходи за лечение на хипертония.