Плоскоклетъчен карцином на главата и шията - имуногенен рак
Плоскоклетъчните карциноми на главата и шията остават рак с отрицателна прогноза, с ограничена степен на преживяемост при напреднали тумори. Онкогенезата на тези видове рак се характеризира със значителни имунни дефицити, а неопластичните клетки избягват имунологичното наблюдение, вторично натрупаните генетични мутации и хетерогенността на тумора. Напредъкът в разбирането на ролята на имунната система при рак доведе до идентифициране на нови терапевтични цели.
Ракът на главата и шията е изключително хетерогенна единица, която включва поредица от тумори, които започват в устната кухина, хипофаринкса, орофаринкса, назофаринкса или ларинкса със значителни разлики в епидемиологията, етиологията или терапевтичния подход. Плоскоклетъчните карциноми на главата и шията са на 6-то място по честота и са отговорни за 1-2% от всички смъртни случаи от рак.
В исторически план тези видове рак са свързани с консумация на алкохол и тютюнопушене; През последното десетилетие все по-голяма роля се дава на инфекцията с папиломен вирус (HPV) и особено на фенотип 16 за рак на орофарингеята. Раковите заболявания, свързани с HPV инфекция, са отделна биологична единица, но също така и клинична и имат по-добра еволюция в сравнение с други видове рак. Поради тази причина възниква въпросът дали тези тумори биха могли да се възползват от по-малко агресивни терапии. При метастатичен или рецидивиращ рак химиотерапията остава стандартът на грижа, а средната преживяемост остава умерена на около 6-10 месеца. Липсата на значителен терапевтичен отговор, както и повишената токсичност на цитотоксичната терапия налагат необходимостта от спешно идентифициране на нови терапевтични възможности.
Ролята на имунната система в развитието и прогресирането на сквамозния рак на главата и шията
Последните проучвания подчертават ролята на имунната система в развитието и развитието на тези видове рак. Освен това, състоянието на имунната система се оказа фактор с прогностична стойност.
Имуносупресията се установява под формата на неправилно функциониране на имунокомпетентните клетки и, по подразбиране, чрез промяна на секрецията на цитокини. Имуносупресираните пациенти са склонни към развитие на различни видове рак, включително рак на УНГ сферата, като прогнозата в техния случай е запазена. При HPV-отрицателни плоскоклетъчни карциноми на главата и шията, въпреки че има значителна причинно-следствена връзка с тютюнопушенето и консумацията на алкохол, основният фактор за прогресирането на заболяването е неспособността на имунната система да елиминира рака.
Имунната система се състои от цяла поредица от клетки с добре дефинирани функции и се смята, че балансът между подгрупите на Т-лимфоцитите, заедно с туморната микросреда, модулира противотуморния имунитет. Т-клетките, макрофагите, дендритните клетки или NK клетките са важни участници в микросредата на тумора и промяната на техните функции променя имунния отговор.
Пациентите с тумори, развити в областта на УНГ, имат неадекватен туморен отговор и се смята, че прогресията или рецидивите на заболяването са свързани с дисфункция на имунната система. Включени са редица механизми, включително туморен синтез чрез инхибиторни протеини, цитокини или апоптоза на Т-клетките.
Наличието на регулаторни Т клетки (Treg) е основен имуномодулиращ фактор при тези видове рак. Reg T клетките инхибират пролиферацията на Т ефекторни клетки, често срещано явление при плоскоклетъчен рак на главата и шията. Донякъде изненадващо, за разлика от други новообразувания като рак на белия дроб или бъбреците, наличието на T reg клетки корелира със значително по-добра еволюция.
Последните проучвания предполагат наличието на различни подгрупи reg T-клетки, които показват функционална хетерогенност. От друга страна, пациентите с плоскоклетъчен карцином имат ниски нива на CD4 + и CD8 + Т клетки, особено при пациенти с активно заболяване, което предполага намаляване на функционалността на тези клетки в популацията. Въпреки това, дори при пациенти без активно заболяване, имунните отклонения се идентифицират седмици или дори години след лечение с лечебно намерение.
Хипотезата на раковите стволови клетки подкрепя идеята, че при хетерогенен тумор субпопулацията от стволови клетки е способна да инициира и развие тумора. При плоскоклетъчните карциноми на главата и шията бавно нарастващата субпопулация на стволови клетки не се влияе от конвенционалните лечения и регенерира тумора, като по този начин се обяснява значителната честота на рецидиви на тези тумори. Проучванията показват способността на имунната система да разпознава клонингите на стволови клетки и да инициира отговор. Туморните стволови клетки участват в радиационната устойчивост и устойчивостта на химиотерапия на основата на платина.
При плоскоклетъчните карциноми основният механизъм за бягство от инициирането на имунния отговор е инхибирането на антиген представящи клетки, което чрез каскада от освобождаване на цитокини води до имуносупресия на ефекторния Т клетъчен отговор. От друга страна, самите туморни клетки могат да блокират действието на Т-клетките. Класическият пример е експресията на протеина PDL1 (програмиран лиганд за смърт1).
Имунните контролни точки, като пътеката PD1, са част от система за свързване на протеин-рецептор, която контролира активирането на Т-клетките. Те играят решаваща роля за поддържане на самотолерантност и модулиране на продължителността и амплитудата на физиологичния имунен отговор. За съжаление те са „манипулирани“ от рак и позволяват растежа на тумора. В нормална клетка, когато PD-L1 или PD-L2 се свържат с PD-1, Т клетките стават неактивни. По този начин се регулира имунният отговор, предотвратявайки преувеличена имунна реакция. PD-L1 се изразява също като плоскоклетъчни карциноми на главата и шията, с ролята на инактивиране на Т клетки след свързване с PD-1 на повърхността на Т клетки.
Имунотерапевтични стратегии при HPV-индуцирани плоскоклетъчни карциноми на главата и шията
HPV-асоциираните карциноми са подгрупа от пациенти с индивидуални характеристики, които може да изискват много по-малко интензивно лечение от конвенционалните карциноми. Всъщност понастоящем се препоръчва клиничните проучвания да анализират двете субекти поотделно. HPV-позитивните карциноми изглежда реагират на конвенционални терапии при значително по-ниски дози от конвенционалните карциноми. Вирусните онкопротеини Е6 и Е7 са потенциални цели за имунотерапия, тъй като поддържат своята експресия по време на заболяването. При тези условия стратегиите за ваксинация срещу HPV, в допълнение към тяхната профилактична роля, биха могли да имат и терапевтична роля при идентифициране на цели за онкопротеините E6 и E7. В момента в проучванията има няколко терапии с ваксини.
Имунотерапевтични стратегии при HPV-отрицателни плоскоклетъчни карциноми
Основната цел на имунотерапията остава индуцирането на имунен отговор срещу тумора, позволявайки неговото изкореняване или дългосрочно потискане на туморния растеж и генерирането на имунологична памет.
Терапевтичните стратегии включват моноклонални антитела (напр. Цетуксимаб, залутумумаб), инхибитори на контролни точки (напр. Ипилимумаб, пембролизумаб), ваксини или приемна Т-клетъчна терапия.