Пирацетам от механизъм на действие към лечение на когнитивни нарушения
Абдулина О.В.
Изминаха повече от 30 години, откакто Корнелия Гюргея синтезира вещество, способно да „. по характерен начин да повлияе на по-висшата интегративна активност на крайния мозък, действайки директно и селективно ”[1]. Това вещество беше пирацетам. Впоследствие той ще се появи на пазара под името Nootropil и ще породи цял клас лекарства, които днес наричаме "nootropics" (от гръцките думи noos - душа, мисъл и tropos - посока).
Парадоксално е, че въпреки няколкото десетилетия на използване на пирацетам и неговите производни в клиничната практика, познанията ни за тези вещества са доста скромни. Фармакологичните свойства на лекарството са проучени в много по-малка степен от клиничните му ефекти. Възможно е именно липсата на информация относно фармакологичните свойства да не позволява да се използват напълно възможностите на тази група лекарства.
Фармакологични свойства на пирацетам: традиционни възгледи и нови хипотези
Механизмът на действие на пирацетам и подобни молекули не е напълно изяснен. Най-често срещана е т. Нар. „Мембранна хипотеза”, според която механизмът на действие на пирацетам е неспецифичен по отношение на клетките или органите и не е толкова биохимичен, колкото „механичен”. Лекарствените молекули се свързват с полярните глави на фосфолипидите и образуват около тях подобие на филм със смазващи свойства. В резултат на това се увеличава подвижността на липидите един спрямо друг и в резултат еластичността на клетъчната мембрана. В този случай лекарството засяга мембраната само ако еластичността й е нарушена (например в резултат на стареенето) и не засяга мембраните с нормална еластичност [2]. ПредговорСмята се, че именно възстановяването на еластичността на клетъчната мембрана е ключовият фактор, отговорен за повечето клинични ефекти на пирацетам.
Редица изследователи предполагат, че пирацетам влияе върху енергийния метаболизъм на невроните. Дълго време нарастването на активността на аденилат киназата, причинено от пирацетам, което се наблюдава от Nickolson и Wolthuis, остава единственият известен биохимичен ефект. Тогава Уелк показа, че пирацетамът засилва усвояването на 32P във фосфатидилинозитол и фосфатидилхолин от глиални клетки и неврони. Grau et al. установи повишено използване на глюкоза и ускорено възстановяване на ЕЕГ в състояние на хипоксия. Piercey et al. не наблюдава увеличаване на използването на глюкоза в отговор на пирацетам, но описва нейното възобновяване след инхибиране, индуцирано от скополамин [3]. В допълнение, пирацетам увеличава пропускливостта на клетъчните и митохондриалните мембрани за междинни продукти от цикъла на Кребс. Възможно е последицата от тези промени да е ефектът върху йонните канали и/или йонния транспорт в невроните [4].
Предполага се, че пирацетамът има антиоксидантни и невротонични свойства, както и способността да увеличава плътността на холинергичните рецептори. НамереноЕнергично проучване на връзката с холинергичните механизми е предизвикано от данни на Deutch, Bartus и Drachman, които показват, че холинергичните механизми участват в обучението и паметта, както и съобщения за холинергични разстройства при болестта на Алцхаймер. Откриването на способността на пирацетам да увеличава високоафинитетното поемане на холин е предизвикало редица подобни изследвания с други ноотропи, които са показали подобни резултати. Допълнителни индикации за холинергични ефекти са получени в проучванията на Spignoli и Pepeu, които показват, че оксирацетам предотвратява намаляването на концентрацията на ацетилхолин в кората и хипокампуса след излагане на токов удар [4]. Данните на Pilch и Muller, че пирацетам повишава плътността на М-холинергичните рецептори във фронталната кора на възрастни плъхове, също показват възможни холинергични ефекти [5]. Голям брой проучвания са посветени на ефектите на ноотропите върху индуцираната от скополамин амнезия. Ще открияПреди беше въвеждането на ноотропи, както преди, така и след проучването, в този модел демонстрира антиамнестичен ефект. Когато такава информация за пирацетам се разглежда в светлината на участието на холинергичните механизми в обучението и паметта, изводът изглежда очевиден, че тези лекарства действат чрез холинергични механизми.
След внимателна проверка на наличните резултати може да се види, че едва ли има проучване, при което няколко ноотропи, принадлежащи към класа пирацетам, да са демонстрирали подобни ефекти при паралелни тестове. Pugsley et al. И Shih and Pugsley [6] наблюдават ефект върху поемането на холин с висок афинитет в хипокампалните синаптозоми след интраперитонеално приложение на прамирацетам в дози от 44 и 88 mg/kg. Нито по-високите, нито по-ниските дози имат подобен ефект. Интересното е, че пирацетам в дози от 100 и 300 mg/kg и анирацетам в диапазона от 10 до 200 mg/kg са неактивни. Изненадващо несъответствие при сравняване на положителния ефект върху паметта: първо, прамирацетам също демонстрира подобрение на паметта при дози над 88 и под 44 mg/kg, и второ, пирацетам и прамирацетам подобряват подобно паметта в "неактивни" дози. Освен това, липсата на ефект на пирацетам върху усвояването на холин, съобщена от Pugsley et al., Противоречи на констатациите на Pedata et al. [7], който показа, че пирацетам и оксирацетам имат положителен ефект върху поемането на холин с висок афинитет в кората и хипокампуса на плъхове. Доказателства от Спиньоли и Пепеу, че оксирацетамът е предотвратензавърта намаляването на съдържанието на корен и хипокампален ацетилхолин, причинено от церебрален електрошок, може би може да бъде опровергано от факта, че пирацетам е неактивен при подобни условия. Освен това би било неакадемично да се твърди, че дадено вещество трябва да действа чрез холинергични механизми, просто защото намалява индуцираната от скополамин амнезия. Като цяло, досегашните доказателства за холинергичния ефект на ноотропите са слаби.