PharmaWiki - метотрексат

Метотрексатът е активна съставка от групата на цитостатиците и имуносупресорите. Използва се като основно лекарство за лечение на хронични възпалителни заболявания и за лечение на различни видове рак. Ефектът се основава на инхибирането на дихидрофолиевата киселина редуктаза, ключов ензим в биосинтеза на фолиева киселина, необходим за синтеза на РНК и ДНК. Механизмът на действие на имуносупресивния агент все още не е напълно изяснен. Най-честите нежелани странични ефекти включват стомашно-чревни оплаквания като гадене, диария и коремен дискомфорт.

Метотрексатът се предлага на пазара като разтвор за парентерално приложение и под формата на таблетки.

Структура и свойства

Метотрексат (C20H22N8O5, Mr = 454,44 g/mol) е дикарбоксилна киселина, която се предлага под формата на жълт до оранжев кристален прах, който е практически неразтворим във вода. Метотрексатът е разработен като аналог на фолиева киселина.

Метотрексат (ATC L01BA01, ATC L04AX03) има антинеопластични, имуносупресивни и противовъзпалителни ефекти. Първоначално е разработен като антагонист на фолиева киселина за лечение на рак, но сега се използва главно на практика за възпалителни ревматични заболявания. Цитостатичният ефект се основава на инхибирането на различни ензими, зависими от фолиева киселина, в синтеза на пурини и пиримидини, при което се инхибира синтеза на ДНК и по този начин пролиферацията на туморни клетки.

Ефектът на метотрексат се основава на инхибирането на дихидрофолиевата киселина редуктаза, ключов ензим в биосинтетичния път на фолиевата киселина. Той катализира редукцията на фолиева киселина до дихидрофолиева киселина и по-нататък до тетрахидрофолиева киселина, която е необходима за синтеза на пуринови нуклеотиди. Метотрексатът също инхибира други ензими в биосинтетичния път на фолиевата киселина, като тимидилат синтетаза, която е отговорна за синтеза на пиримидин. Чрез блокиране на тези фолатно-зависими стъпки се инхибира синтезът на AMP, GMP, ДНК и РНК, което води до прекъсване на клетъчния цикъл и по този начин инхибиране на размножаването на туморните клетки. Имуносупресивният респ. Противовъзпалителният ефект на метотрексат все още не е напълно изяснен (вж. Литературата).

Метотрексат като цитостатично средство (терапия с високи дози):

Остра лимфоцитна и миелоидна левкемия
Неходжкинови лимфоми, особено лимфоми на ЦНС
Твърди тумори като рак на гърдата, белия дроб и пикочния мехур, както и злокачествени тумори на главата и шията и хориокарциноми
Остеосарком при деца и юноши

Метотрексат като имуносупресор (терапия с ниски дози) е подходящ за лечение на някои автоимунни заболявания като:

Ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит
Тежки форми на псориазис
По-рядко срещани днес: болест на Crohn и множествена склероза

Според информацията за лекарствения продукт. Метотрексат се дозира значително по-високо при терапия на рак, отколкото при имуносупресивна терапия (висока доза до 12 000 mg/m 2, ниска доза 5-15 mg седмично). При терапия с високи дози ефектът на метотрексат се антагонизира от допълнителното приложение на фолиева киселина, за да се предотвратят сериозни нежелани реакции, причинени от увреждане на бързо делящи се клетки.

Метотрексат е противопоказан при свръхчувствителност, по време на бременност и кърмене, при пациенти с бъбречна дисфункция, увреждане на черния дроб, съществуващи заболявания на хемопоетичната система, имунодефицит, стомашно-чревни язви, както и при тежки или съществуващи инфекции и прекомерна консумация на алкохол. Особено забележителни са бъбречната дисфункция. Пълната информация за предпазните мерки и взаимодействията може да бъде намерена в информационния лист за продукта.

Метотрексатът се елиминира почти напълно от бъбреците чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. С жлъчката се отделя само малко количество. Средства, които намаляват клирънса на метотрексат, причиняват токсичност. Важно взаимодействие възниква, когато приемате пробенецид едновременно. Той инхибира както тубулната секреция в бъбреците, така и жлъчната екскреция на органични аниони, което води до намаляване на елиминирането на метотрексат. Днес обаче пробенецидът рядко се използва на практика.

Колестираминът има обратен ефект. Той увеличава жлъчната екскреция и по този начин елиминирането на метотрексат. Поради това може да се използва в случай на предозиране на метотрексат или бъбречно увреждане. Днес рядко се използва и колестирамин.

НСПВС също са органични аниони и могат да доведат до взаимодействия, което е особено важно при терапия на рак с високи дози MTX.

В литературата се съобщава, че изместването на метотрексат от свързването с протеини значително повишава нивата в кръвта. Това води до тежка хематологична и стомашно-чревна токсичност, която може да доведе до смърт.

Стомашно-чревните оплаквания като възпаление на устната лигавица, диария, гадене и дискомфорт в корема са сред най-честите нежелани реакции. Често се наблюдава и депресия на костния мозък, която зависи от дозата или бъбречната функция и възможното натрупване. Метотрексатът и неговият основен метаболит 7-хидроксиметроксат са свързани с полиглутамат в клетките. Тези метотрексатни полиглутамати се натрупват в тъканта и особено в тънките чревни епители.

Друг много често срещан нежелан страничен ефект е повишаване на чернодробните ензими (трансаминази), може да възникне тежко увреждане на черния дроб. За разлика от стомашно-чревните странични ефекти, увеличаването на трансаминазите може да бъде предотвратено чрез заместване на фолиева киселина с терапия с метотрексат. Други нежелани реакции: бъбречна дисфункция, кожен обрив, рядко косопад, пневмонит и алергични реакции. Следователно редовните лабораторни проверки на бъбречната и чернодробната функция са абсолютно необходими поради профила на страничните ефекти.

Конфликт на интереси: Няма/Независим. Авторът (SG) няма връзки с производителите и не участва в продажбата на споменатите продукти. Вътрешен преглед: AV

Рецензия: Dr. мед. R. Cathomas, Dr. мед. М. Schwitter, Онкология/хематология, Кантонна болница Graubünden, Chur

Още информация

Покажи продукти (Швейцария)

Онлайн съвети

Нашата онлайн услуга за съвети PharmaWiki Answers с удоволствие ще отговори на вашите въпроси относно лекарствата.

Подкрепете PharmaWiki с дарение!