PharmaWiki - болест на Meulengracht
Болестта на Meulengracht (синоним: синдром на Gilbert) се проявява като леко увеличение на продукта на разграждане на хема билирубин в кръвта. Това може да доведе до пожълтяване на кожата и очите и до неспецифични симптоми. С приблизително 3 до 10%, голяма част от населението вероятно ще бъде засегната. Причината се крие в намалената активност на ензима UGT1A1, който катализира глюкуронирането и играе ключова роля в екскрецията на билирубин. Промененият метаболизъм може да доведе до нежелани ефекти при прием на някои лекарства.
Човешкият организъм има различни механизми за метаболизиране на ендогенни и чужди вещества. Един от тези механизми е глюкуронирането, което се осъществява предимно в черния дроб. Ензимите от суперсемейството на UDP-глюкуронозилтрансферази (UGT) пренасят молекула глюкуронова киселина от UDP-глюкуронова киселина към субстрата. Използвайки примера на парацетамол:
Алкохоли, феноли, карбоксилни киселини, амини и тиоли се приемат като субстрати за реакцията. В допълнение към собствените субстрати на тялото като билирубин, жлъчни киселини, тироксин, стероиди и витамини, много активни фармацевтични съставки също са глюкуронирани. Целта на тази метаболитна реакция е да дезактивира субстратите и да ги направи водоразтворими, за да могат по-добре да се елиминират чрез черния дроб и бъбреците.
Болестта на Meulengracht (синоним: синдром на Gilbert) е лека, неконюгирана хипербилирубинемия, която се среща при 3 до 10% от населението. Проявява се в повишени нива на билирубин в кръвта и може да доведе до жълтеница с пожълтяване на кожата и очите, което може да бъде много тревожно за засегнатите и техните семейства преди поставяне на диагнозата.
За разлика от тежкия синдром на Crigler-Najjar, болестта на Meulengracht се описва в повечето публикации като доброкачествена, без симптоми и усложнения. Синдромът обаче е свързан и с множество неспецифични оплаквания като умора, разстроени състояния, храносмилателни разстройства, главоболие и тазова болка, които могат да влошат качеството на живот на засегнатите. Следователно може да не е толкова безобидно в отделни случаи, както обикновено се предполага. Не знаем колко добре е научно установена връзката между тези симптоми и болестта.
Причината за синдрома на Gilbert е намалена ензимна активност на UDP-глюкуронозилтрансферазата UGT1A1. Това води до неадекватно глюкурониране на продукта на разграждане на хема билирубин и до намалена екскреция чрез жлъчката. Резултатът е повишени нива на билирубин в кръвта и в някои случаи жълтеница. Това увеличава неконюгирания (така наречения индиректен) билирубин. UGT1A1 е единственият изоензим, който конюгира билирубин.
Нивата на билирубин могат да се повишат по време на гладуване, физическа активност, стрес, заболявания и менструация, което влошава жълтеница. Билирубинът е продукт на разграждането на хема, който се получава главно при разграждането на червените кръвни клетки. Миоглобинът в мускулите и някои ензими също съдържат хем.
По-дълбоката причина за синдрома са варианти на гена UGT1A1. Най-известният е вариантът UGT1A1 * 28, в който два допълнителни нуклеотида ТА са вмъкнати в промотора. Това води до намаляване на транскрипцията със 70%. В допълнение, други генетични или придобити фактори също могат да играят роля.
Най-важният диагностичен критерий е повишеното ниво на билирубин в серума, което често се открива случайно по време на кръвен тест. Много чернодробни заболявания могат да причинят жълтеница и трябва да бъдат изключени при диагностициране.
Тъй като фармацевтичните активни съставки също се конюгират и инактивират чрез UGT1A1, трябва да се очакват повишени плазмени концентрации, ако разграждането е инхибирано. Ако това е важен метаболитен път, той може да причини нежелани ефекти. Явлението обаче все още не е проучено адекватно.
Според информацията за продукта парацетамолът е противопоказан при синдром на Gilbert, тъй като недостатъчната глюкуронизация на токсичния за черния дроб метаболит NAPQI може да се увеличи. Клиничното значение обаче е противоречиво.
Въпреки това е относително безспорно, че токсичността на цитостатичния и пролекарственият иринотекан е повишена при пациенти със синдром на Gilbert, тъй като основният метаболит SN-38 се глюкуронира до атоксични метаболити. Дозата трябва да се намали и да се следи кръвната картина. Иринотекан е одобрен за лечение на метастатичен рак на дебелото черво.
Активните съставки, които не се инактивират чрез глюкурониране, а по-скоро се активират, са рядкост. В такъв случай теоретично може да се очаква отслабване на ефекта, тъй като активният метаболит не е достатъчно образуван.
Тъй като мутагенните ксенобиотици също се детоксикират чрез глюкурониране, има възможност организмът да бъде по-изложен на тях.
И накрая, беше показано, че активните вещества, които инхибират UGT1A1 в неговата активност, като HIV протеазните инхибитори атазанавир и индинавир, могат да усилят или дори да предизвикат хипербилирубинемия.
Терапията обикновено не се предписва, тъй като състоянието се счита за доброкачествено. Споменатите тригери (гладуване, спорт, стрес) могат да бъдат повлияни до известна степен.
Ензимните индуктори могат да се използват за лечение на лекарства. Редовната доза фенобарбитал намалява хипербилирубинемията (дневна доза 50-150 mg, извън етикета). Рифампицин също може да е подходящ и е използван успешно в малко проучване при двама пациенти. И при двете активни съставки обаче трябва да се очакват нежелани реакции и те рядко се предписват. И двете са ефективни само докато са погълнати. Според нас тези средства имат твърде много нежелани ефекти, за да бъдат взети предвид за лечение.
Флавоноидният хризин (5,7-дихидроксифлавон) може да индуцира UGT1A1 in vitro, но значението му in vivo е противоречиво. Смята се, че хризинът се съдържа в билките на пасифлора, наред с други неща, и се продава като хранителна добавка в някои страни.
По принцип трябва да е възможно да се индуцира UGT1A1 селективно със синтетична активна съставка или естествено вещество и по този начин да се намали хипербилирубинемията с незначителни нежелани ефекти. Такова лекарство все още не се предлага на пазара при това показание.
Гилбърт и Леребулет описват явлението през 1901 г. и Meulengracht отново през 1939 г. В немската литература често се споменава като болест на Meulengracht, докато в англоговорящата литература тя се нарича синдром на Gilbert.
Конфликт на интереси: Няма/Независим. Авторът няма връзки с производителите и не участва в продажбата на споменатите продукти.
Нашата онлайн услуга за съвети PharmaWiki Answers с удоволствие ще отговори на вашите въпроси относно лекарствата.
Подкрепете PharmaWiki с дарение!