P-гликопротеин, лекарствен транспортер, който не бива да се пренебрегва - Swiss Medical Review
обобщение
Въведение
Мембранните транспортери, като ензимните системи като цитохроми, са определящи фактори в съдбата на лекарствата в организма. P-гликопротеинът (P-gp) принадлежи към суперсемейството на ABC транспортера (ATP-свързваща касета) и вероятно е един от най-важните транспортери, участващи в бионаличността на ксенобиотиците при хората. Той ограничава абсорбцията на лекарства от стомашно-чревния тракт, насърчава елиминирането им с урината и жлъчката, но също така играе роля като защитна бариера за ЦНС и плода. През последните години бяха идентифицирани няколко полиморфизма на гена MDR1 (Multi Drug Resistance). Този преглед обобщава междуетническото разпределение на тези полиморфизми и техните ефекти върху фармакокинетиката/фармакодинамиката на лекарствата и върху рисковете от заболявания.
Описание и местоположение
P-gp е продукт на гена MDR1, разположен в хромозомна област 7q21 и състоящ се от 28 екзона, кодиращи протеин от 1280 аминокиселини (приблизително 170 KDa).
Генетична вариабилност
P-gp показва голяма индивидуална вариабилност на изразяването и функциите, което оказва пряко влияние върху системната наличност на неговите субстрати. Тази променливост се дължи отчасти на генетичен полиморфизъм, на който е подложен генът MDR1.
Към днешна дата на гена MDR1 са идентифицирани близо тридесет мутации от типа SNP (единичен нуклеотиден полиморфизъм). Повечето са интронични или безшумни и не променят аминокиселинната последователност на протеина. Първият систематичен скрининг на гена MDR1 е извършен от Hoffmeyer et al. през 2000 г. 3 28-те екзона и промоторната област са амплифицирани чрез PCR (полимеразна верижна реакция) при 188 кавказки индивида. По този начин бяха открити петнадесет SNP, шест от които бяха разположени в кодиращата област. Само девет от тези мутации променят аминокиселинната последователност на P-gp. Най-изследваните мутации са G2677T/A, разположени в екзон 21, във втория трансмембранен домен и водещи до промяна в аминокиселината Ala за Ser или Thr, и тихата мутация C3435T, разположена на нивото на l екзон 26. Hoffmeyer et al . също така за първи път съобщава за връзка между генетичния полиморфизъм на P-gp и неговото ниво на експресия в дванадесетопръстника при хората. Генотипът 3435TT е свързан с по-ниска експресия на транспортера, отколкото CT и CC генотипите. Тази мутация е обект на автозомно-рецесивно предаване.
Измерване на активността на P-gp in vivo
Съществуват значителни променливости в честотата на експресия на генетичните полиморфизми на P-gp между популациите от различен етнически произход, особено за мутацията C3435T (Таблица 1). При белите и азиатците честотата на индивидите, хомозиготни за алела C или T, е 25%, докато при африканците честотата на генотипа 3435TT е малко повече от 6%. Наблюдавани са и други променливости, свързани с произхода: в популация от Източна Европа честотите на генотиповете CC, CT и TT се различават от тези, установени в популациите на Западна Европа, със съответно проценти от 42%, 41% и 17%, и във френскоговоряща популация на Квебек честотата на генотиповете CC, CT и TT е била 16%, 55% и 29%. 10-13
P-gp, полиморфизъм и медикаментозно лечение
Променливостта на експресията на P-gp, произтичаща от полиморфизма на гена MDR1, оказва влияние върху абсорбцията и разпределението на лекарствата. При индивиди с ниски нива на чревния P-gp, количеството абсорбирано субстратно лекарство ще бъде по-голямо и по този начин плазмените концентрации ще бъдат по-високи. Промените в плазмените концентрации на субстратите на P-gp също могат да бъдат резултат от взаимодействие с индуктор или инхибитор.
Гликопротеинът транспортира голямо разнообразие от субстрати, които са общи като хидрофобни, неутрални или положително заредени и имат молекулна маса между 200 и 1800 Da. Сред лекарствата, пренасяни от този протеин (Таблица 2), са противоракови средства, сърдечни лекарства, b-блокери, ХИВ протеазни инхибитори, антибиотици, имуносупресори и опиоидни аналгетици. Може да съществува връзка между субстратите на CYP3A4 и тези на P-gp. Всъщност по-голямата част от субстратите и инхибиторите на P-gp също са CYP3A4. Генът CYP3A4 е разположен на същата хромозома като MDR1 гена, в позиция q22 и може да има възможна генетична връзка (съвместна регулация) между тези два гена. В едно проучване също е наблюдавана корелация между полиморфизма C3435T на MDR1 и нивото на експресия на чревния CYP3A4, но все още са необходими изследвания, за да се потвърди тази хипотеза, че мутацията C3435T е свързана с всяка мутация в гена. CYP3A4 (Таблица 2). 14.15
Фенитоинът е антиконвулсант с нелинейна фармакокинетика, който показва голяма индивидуална вариабилност. Поради тесния терапевтичен прозорец е важно да се получат адекватни плазмени нива. Междуиндивидуалните различия до голяма степен могат да бъдат обяснени, от една страна, с генетичните полиморфизми на CYP2C9, чрез които фенитоинът се метаболизира, и, от друга страна, с P-gp, на който той е субстрат. Генотипът 3435CC наистина се среща по-често при пациенти с ниски нива на фенитоин. 18.
Бионаличността на антипротеазите зависи от техния транспорт чрез P-gp в червата. Транспортерът обаче се експресира не само в червата, но и в лимфоцитите, основното място за репликация на вируса. Намалените вътреклетъчни концентрации на лекарства намаляват ефективността на лечението. Това беше демонстрирано от изследването на Fellay et al. 19 Нивата на P-gp в периферните мононуклеарни кръвни клетки са по-ниски при TT хомозиготни индивиди. Шест месеца след началото на лечението, те виждат по-голямо увеличение на техните CD4 клетки, отколкото индивидите с CT или CC, като лекарството има по-голяма способност да прониква в клетки, заразени с HIV. От друга страна, плазмените концентрации са по-ниски при същите тези ТТ хомозиготни индивиди, вероятно поради индуцирането на CYP3A4, отговорен за метаболизма на антипротеазите, или чрез компенсация за липсата на P-gp в червата от други транспортери. Това очевидно противоречие подчертава сложността на интерпретацията на измерванията на плазмените концентрации или терапевтичния мониторинг на лекарства с антиретровирусни лекарства.