Перорални антикоагулационни и фармакогенетични перспективи за клинична практика - Revue Médicale
обобщение
Междуиндивидуалната вариабилност в чувствителността към перорална антикоагулация от антагонистите на витамин К е голяма. При започване на лечението несигурността относно дозата, която трябва да се предпише, предполага строг контрол на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR) с понякога дълъг период преди достигане на целевите стойности и риск от кръвоизлив. Или потенциално фатално тромбоемболично събитие. Генетичните вариации чрез единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) допринасят значително за тази вариабилност. Досега участващите гени са тези, кодиращи чернодробния цитохром 2C9 (CYP2C9), а за ключов ензим в цикъла на витамин К, витамин К епоксид редуктазата (VKORC1) и носителите на определени полиморфизми на тези гени се нуждаят от дози, значително намалени антикоагуланти. Следователно генетичните вариации в CYP2C9 и VKORC1 имат потенциален интерес в клиничната практика, тъй като интегрирането му в алгоритмите за прогнозиране може да позволи бързо постигане на ефективна антикоагулация, като същевременно минимизира рисковете от кървене.
Въведение
Индивидуалната вариабилност в чувствителността към антагонистите на витамин К (AVK, аценокумарол (Sintrom), варфарин (Warfarin) и фенпрокумон (Marcoumar)) е голяма. По този начин изискванията за VKA могат да варират с десет величини от пациент на пациент за едно и също целево международно нормализирано съотношение (INR). 1 В началото на лечението несигурността относно дозата, която трябва да се предпише, предполага строг контрол на стойностите на INR с понякога дълъг период преди достигане на целевите стойности и риск от кървене или събитие, потенциално фатално тромбоемболия . 2 Възраст, телесна повърхност, чернодробна функция, лекарствени взаимодействия и прием на витамин К с храната обясняват само частично разликите в чувствителността към VKA. 3,4 Друг основен, но често неразпознат фактор е генетичната вариация, главно чрез два гена, единият кодиращ чернодробния цитохром 2C9 (CYP 2C9), а другият за d субединица „ключов ензим в цикъла на витамин К, витамин К епоксид редуктаза (VKORC1 ).
Метаболизъм и механизъм на действие на авк
След поглъщане AVK се абсорбират бързо и имат висока бионаличност. 1 След това те се метаболизират от чернодробната цитохромна система, главно от CYP2C9 и на второ място от CYP1A2 (варфарин и аценокумарол), 2C19 (варфарин и аценокумарол) и 3A4 (варфарин и фенпрокумон). Екскрецията настъпва предимно като неактивни метаболити в урината и изпражненията. Полуживотът на елиминиране варира значително в зависимост от веществото: той се оценява на 6-7 часа за аценокумарол, 35-58 часа за варфарин и 110-125 часа за фенпрокумон.
Антикоагулантният ефект на AVK се получава чрез инхибиране на VKORC1. 5,6 Витамин К, в неговата редуцирана форма и в сътрудничество с гама-глутамилкарбоксилаза, дава възможност за активиране на коагулационни фактори II, VII, IX и X, както и на протеини С и S. Тази реакция е придружена от „окисляване на витамин K (фигура 1). За да може да се използва повторно и по този начин да продължи цикълът на активиране на факторите на коагулацията, окисленият витамин К трябва да се превърне обратно в редуцираната си форма. Тази роля се изпълнява от VKORC1. Поради това блокирането на VKORC1 от AVKs води до по-малко витамин К в намалената му форма и до намалено количество активни фактори на коагулацията. Изследването на семейства, страдащи от две редки генетични заболявания, комбинираният дефицит на витамин К-зависими фактори и синдромът на резистентност към кумарини, направи възможно локализирането на гена VKORC1 върху хромозома 16. 7 Впоследствие беше показано, че този ген също е участва в общата популация в разликите в чувствителността към AVK.