Патогенни механизми на склеродермия и техните терапевтични последици
обобщение
Склеродермията (системна склероза) е коннективитът, считан за най-труден за лечение. Характеризира се с отклоняващо се имунно активиране, васкулопатия и фиброза. Благодарение на по-доброто разбиране на патогенните механизми, през последните години се появиха нови целеви лечения, които позволяват подобряване на управлението на някои аспекти на този коннективит. АСЕ инхибиторите са показани за лечение на бъбречна склероза, а циклофосфамидът е полезен за лечение на фиброзиращ алвеолит. Производни на простагландин, антагонисти на ендотелиновия рецептор и фосфодиестераза тип 5 инхибитори подобряват лечението на съдово засягане (дигитални язви, PAH).
Въведение
Феномен на Рейно и дигитални язви
Повечето пациенти с SSc (L 90%) имат феномен на Рейно (вторичен), който често е по-тежък от първичния феномен на Рейно. Феноменът на Рейно може да доведе до дисталните дигитални язви, характерни за склеродермията, които в екстремната си форма могат да доведат до дигитална некроза. Първите мерки за лечение на феномена на Рейно са нефармакологични (защита срещу настинка, избягване на тютюн, избягване на някои лекарства и по-специално b-блокери, агонисти на серотониновите рецептори (триптани) и „ерготамин).
Антикалцичните лекарства са най-използваните във феномена на Рейно свързани с SSc. Томпсън и Попа 2 извършиха мета-анализ, за да определят ефикасността на блокерите на калциевите канали при това показание. Двете основни цели бяха честотата и тежестта на гърчовете. Ефикасността е лоша, тъй като този мета-анализ показва 33% намаляване на тежестта на пристъпите и средно намаляване на броя на пристъпите от 5 на 2,8 на седмица. Нифедипин е най-добре проученият антикалцик при това показание, но могат да се използват и други анти-калции (амлодипин, фелодипин, дилтиазем). Тъй като реакцията на анти-калция често е идиосинкратична във феномена на Рейно, струва си да опитате няколко. Дилтиаземът може да представлява интерес при наличие на езофагеална ангажираност, тъй като това лекарство би зачитало по-добре езофагеалната перисталтика.
Nitroes действат като NO донори. Те често се оказват полезни в ежедневната практика, или като пластир, или като мехлем. Доказано е, че пластирите са ефективни при рандомизирано, двойно-сляпо проучване както при честота, така и при тежест на атаките, но страничните ефекти (главоболие) ограничават употребата им. 3
АСЕ инхибиторите също могат да се използват за лечение на феномена на Рейно, но тяхната полезност е противоречива. 4 Проучването QUINS (quinapril в проучване за склеродермия), което ще бъде публикувано скоро, трябва да даде възможност за по-добра оценка на ролята на ACE инхибиторите при лечението на съдови усложнения на склеродермия.
Безопасността и ефикасността на лозартан, ангиотензин II рецепторен антагонист и нифедипин са оценени в рандомизирано, контролирано проучване, включващо 25 пациенти с първична Raynaud и 27 пациенти с вторична Raynaud. Наблюдава се намаляване на тежестта на пристъпите и в двете групи, но този ефект е по-голям при лозартан, отколкото при нифедипин. Що се отнася до честотата на пристъпите, те са намалени само с лозартан.
По отношение на симпатиколитичните агенти, само а-блокерът празозин е добре проучен и е доказано, че е по-ефективен от плацебо в две проучвания. Тук също си струва да се спомене флуоксетин, селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин, който се оказа ефективен в контролирано проучване както по отношение на честотата, така и по тежестта на гърчовете. 6
Простагландините са друга група вещества с вазодилататорни свойства. В тази група простациклинът е особено интересен, тъй като този простагландин осигурява освен мощен вазодилататорен ефект и антипролиферативен ефект върху гладкомускулните клетки. Освен това причинява инхибиране на тромбоцитната агрегация. Iloprost, аналог на простациклин, има ясно установена индикация за лечение на пациенти с критична дигитална исхемия като част от феномена на Рейно. 7 Това вещество трябва да се прилага интравенозно в продължение на няколко часа и в продължение на 1-3 седмици. Той също така изисква хемодинамично наблюдение (риск от артериална хипотония).
Ендотелинът играе важна роля в пролиферативната васкулопатия и PAH, наблюдавани в SSc. Рандомизирано, контролирано, проспективно проучване (RAPIDS-1) 8 на бозентан, антагонист на ETA и ETB ендотелинов рецептор, показва ясен ефект на това лекарство за предотвратяване на по-нататъшни язви при пациенти с SSc. Това проучване обаче не показва ефект на бозентан върху зарастването на вече съществуващи язви. Проучването RAPIDS-2, което предстои да бъде публикувано, дава идентични заключения.
Фосфодиестеразите са ензими, които инактивират цикличния GMP (вторичен пратеник за NO) и цикличния AMP (вторичен пратеник за простациклин). Следователно инхибирането на фосфодиестеразите представлява друга стратегия, предназначена за получаване на вазодилатация, чрез увеличаване на NO и простациклин. По този начин започват да се публикуват проучвания, показващи благоприятен ефект на фосфодиестераза тип 5 инхибитори (силденафил, варденафил, тадалафил) за лечение на феномена на Рейно и дигитални язви при склеродермия. 9-11
Белодробна артериална хипертония
Тук няма да обсъждаме общите терапевтични мерки за лечение на БАУ (антикоагулация, кислородна терапия, диуретично лечение), които могат да бъдат консултирани другаде. 12
Антикалцичните средства (нифедипин, дилтиазем) са първите вазодилататори, използвани при лечението на БАХ. Преди да ги предпишете за дългосрочно лечение, е необходимо първо да се уверите, чрез тест за вазореактивност, проведен с помощта на катетър Swan-Ganz, че агентите с кратък полуживот като простациклин iv, интравенозен аденозин или инхалиран NO предизвикват значително вазодилатация . Само около 10% от пациентите отговарят на теста за вазореактивност и могат да бъдат лекувани с дългосрочно антикалциево лекарство.