Парацетамолова чернодробна токсичност при терапевтични дози и популации в риск - Revue Médicale
обобщение
Въпреки отдавна признатото му използване като безвредно при препоръчваната доза, парацетамолът има тесен терапевтичен марж. Неговият хепатотоксичен потенциал е много различен при отделните индивиди и силно зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори, които могат да доведат до тежка хепатотоксичност дори при терапевтични дози. Поради това е препоръчително да се търсят систематично с оглед най-прецизната стратификация на рисковете и адаптиран терапевтичен подход. Ще прегледаме тези рискови фактори и ще предложим какво да правим с повишаване на трансаминазите при пациент, който консумира парацетамол.
Въведение
Метаболизъм на парацетамол
Основното е, че метаболизмът на парацетамол зависи от приложената доза. При „терапевтична“ доза (13 g/ден), повече от 85% от приложения парацетамол ще бъде конюгиран с глюко- или сулфо, като по този начин се генерират водоразтворими метаболити, екскретирани в урината (ФИГ. 2А). 6 Минимална фракция (5-8%) ще се метаболизира чрез цитохром P-450 (особено изоформа CYP-2E1, на второ място изоформите CYP-1A2 и CYP-3A4) в силно реактивен и токсичен електрофилен междинен продукт: N- ацетил p -бензохинин-имин (NAPQI). Това, произведено в малки количества в терапевтична доза, обаче се конюгира с чернодробния глутатион, пораждащ меркаптатни конюгати, преди да се елиминира с урината.
При "супратерапевтична" доза (Фигура 2В) настъпва насищане на пътищата на глюкурониране и сулфатиране, така че много по-голяма част от парацетамола се отклонява към пътя на цитохром Р-450, което води до повишено производство на токсично производно NAPQI. Тогава концентрацията на този активен метаболит надвишава способността за поемане на отговорност за глутатион. Силно реактивният NAPQI образува ковалентни връзки с цистеиновата група на хепатоцитни протеини, което води до окислително увреждане и центролобуларна некроза (зона 3 некроза на чернодробната лобула).
Механизми на токсичност и рискови фактори
Няколко рискови фактора (таблица 1), изолирани или в комбинация, засягат индивидуалната чувствителност към парацетамол и риска от хепатотоксичност. Предписващият лекар трябва да ги търси преди всяко прилагане на висока и/или продължителна доза, както и преди необяснимо повишаване на трансаминазите при консуматори на парацетамол.
Пост, недохранване
Хепатотоксичността на парацетамол може да възникне в терапевтична доза, след период на гладуване или при недохранени пациенти. 2 При липса на други рискови фактори продължителното гладуване или недохранването е свързано с голямо изчерпване на запасите от глутатион. Това, както е посочено по-горе, е необходимо за детоксикацията и елиминирането на NAPQI, токсичния метаболит на парацетамол. В допълнение към ефекта си върху запаса от глутатион, гладуването намалява хепатоцитните резерви от въглехидрати и променя глюкуро- и сулфо-конюгацията, и двете зависими от тези резерви. Това води до шънт на метаболизма на парацетамол към окислителния микрозомен път (чрез CYP-2E1), който индуцира образуването на токсичния междинен продукт NAPQI.
На практика това оправдава специално внимание към следните популации в риск: прекомерни консуматори на алкохол (виж по-долу), онкологични пациенти, изложени на храносмилателните странични ефекти на химиотерапията, онези, които са претърпели операция (по-специално коремна хирургия), пациенти с храносмилателна непоносимост ( гастроентерит, илеус.) и много възрастни пациенти. За тези пациенти препоръката е да се ограничи дневната доза парацетамол до 2 g, 2,6,7 и да се спазва интервал от поне четири часа между всяка доза.
Консумация на алкохол: хронична или остра ?
Прекомерните потребители на алкохол (консумация L 14 U/седмица при жените и L 21 U/седмица при мъжете, 1 U е равна на 10 g етанол) имат повишен риск, при терапевтична доза парацетамол, да развият хепатотоксичност. 8 Отдавна се цитира забавяне на консултациите или лош хранителен статус, свързан с алкохолни заболявания. Всъщност многовариантният анализ, направен при 645 пациенти в продължение на шест години, показва, че хроничният алкохолизъм е независим рисков фактор за хепатотоксичност на парацетамола (коефициент на вероятност ИЛИ за смъртност от 3,52). 8 Обратно, при тази алкохолна популация острото поглъщане на алкохол е независим защитен фактор (ИЛИ 0,12 за смъртността).
Механизмът на тези противоречиви ефекти е известен: хроничната консумация на алкохол (фигура 3) индуцира изоформата на CYP-2E1 на цитохром Р-450 (от 200 до 300%), така че по-голяма част от парацетамола се "шунтира" през този път, което води до токсичния метаболит NAPQI. В същото време хроничният прием на алкохол предизвиква изчерпване на чернодробния глутатион чрез директно инхибиране на неговия синтез, от една страна, и, от друга страна, чрез честа асоциация с недохранване. За разлика от това, консумираният остро алкохол (Фигура 4) се конкурира с парацетамол за CYP-2E1 (конкурентно инхибиране), което намалява производството на NAPQI. Следователно този механизъм предпазва от хепатотоксичност, свързана с парацетамол, като елиминира излишния риск, свързан с хронично злоупотреба. По този начин този защитен ефект се отнася само за алкохолното население.