Панкреатит SpringerLink
Обобщение
Според класификацията от Марсилия-Рим в момента хроничният панкреатит се определя като продължително възпалително заболяване, което води до прогресивно или трайно екзокринно и/или ендокринно увреждане. Морфологично има нередовна склеротерапия на органа с фокално, сегментарно или дифузно разрушаване на екзокринната тъкан. Етиологичните фактори не са взети предвид при тази класификация. В класификацията на Марсилия-Рим острият панкреатит се определя „не като заболяване, а като спектър от възпалителни лезии“, тежестта на които може да варира от леко интерстициално оточно до тежко хеморагично-некротизиращо възпаление. Повечето от участниците в конференцията в Рим също се съгласиха, че хроничният панкреатит е причина за остър панкреатит, но не и неговото последствие и че остър панкреатит рядко води до хронично възпаление. Според тази концепция острият и хроничният панкреатит представляват две отделни болестни образувания, които рядко се сближават.
22.1 Етиология, клинична картина и патогенеза
Генетичните открития, получени през последните години, подкрепят концепцията, че дисбалансът на протеази и техните инхибитори е от съществено значение за патогенезата на панкреатита. Идентифицирането на мутации в катионния трипсиноген (PRSS1) при пациенти с наследствен панкреатит решаващо е повлияло на патофизиологичното разбиране на заболяването. Доказателствата за мутации SPINK1, CTRC, CFTR и PRSS1 при пациенти без фамилна анамнеза за панкреатит предполагат, че идиопатичният панкреатит също е генетично обусловен. В допълнение към генетичните фактори, системни и метаболитни заболявания, муковисцидоза, анатомични аномалии, камъни в жлъчката, травми и инфекции са патогенетично значими.
определение
Според класификацията от Марсилия-Рим в момента хроничният панкреатит се определя като продължително възпалително заболяване, което води до прогресивно или трайно нарушение на екзокринната и/или ендокринната функция. Морфологично има нередовна склеротерапия на органа с фокално, сегментарно или дифузно разрушаване на екзокринната тъкан. Етиологичните фактори не са взети предвид при тази класификация. В класификацията на Марсилия-Рим острият панкреатит се определя „не като заболяване, а като спектър от възпалителни лезии“, като тежестта варира от леко интерстициално-едематозно до тежко хеморагично-некротизиращо възпаление. Повечето от участниците в конференцията в Рим също се съгласиха, че хроничният панкреатит е причина за остър панкреатит, но не и неговото последствие и че острият панкреатит рядко води до хронично възпаление. Според тази концепция острият и хроничният панкреатит представляват две отделни болестни образувания, които рядко се сближават.
Настоящото определение обаче е с клиничното представяне на наследствения панкреатит несъвместима, която се характеризира с повтарящи се пристъпи на панкреатит, започващи в детска възраст. Първоначално няма признаци на функционално или морфологично увреждане на панкреаса. С течение на годините обаче много пациенти с остър рецидивиращ панкреатит развиват екзокринно или ендокринно увреждане, както и промени в походката и калцификации. Съответно, остър и хроничен панкреатит трябва да се разбира като различни етапи на динамичен болестен процес. Различните понятия за хроничен панкреатит в педиатричната и вътрешномедицинската литература отразяват факта, че педиатърът често се сблъсква с ранния стадий на заболяването, а вътрешният гастроентеролог с крайния стадий. Съществуването на едни и същи генетични дефекти при различни форми на остър и хроничен панкреатит също подкрепя старата концепция, че съществуват всички междинни етапи между остър и хроничен калцифициращ панкреатит, както първоначално се предполага от Комфорт и колеги.
Епидемиология
Няма епидемиологични данни за честотата и разпространението на остър и хроничен панкреатит в детска възраст. Честотата на остър панкреатит в зряла възраст е дадена за САЩ и Европа като 5–50, а честотата на хроничния панкреатит - 3,5–10 нови случая на 100 000 население годишно. Въпреки това, 70–80% от острия и хроничен панкреатит в зряла възраст са жлъчни (камъни в жлъчката) или етитоксични. Въпреки че са известни някои други добре характеризирани фактори, като метаболитни нарушения, анатомични аномалии или травми, не се открива причинител при около 10-30% от пациентите; тази форма на панкреатит е известна като идиопатична. Приблизително 5–10% от пациентите са класифицирани като наследствени въз основа на положителна фамилна анамнеза.
Тъй като злоупотребата с алкохол в детска възраст не е патогенетично значима, наличните епидемиологични данни не могат да бъдат използвани. Според нашите собствени оценки, делът на така наречената идиопатична форма в Германия е вероятно 20–40%, а наследствената форма 10–20%. Други често срещани причини в детството са анатомични аномалии, травма, сепсис или шок, муковисцидоза и хронично възпалително заболяване на червата.
Патогенеза
Преди повече от век Киари предположи, че панкреатитът е резултат от саморазграждането на органа. Клетъчните механизми останаха необясними дълго време. Предполага се, че прекомерната активност на трипсин в панкреасния паренхим с последващо активиране на други ензими е отговорна за възпалителния процес. Генетичните изследвания подкрепят теорията за интрапанкреатичния дисбаланс между храносмилателните ензими и техните инхибитори. Храносмилателният ензим трипсин играе ключова роля в системата на панкреатичната протеаза. Серин протеазата трипсин е в състояние да активира както себе си, така и всички други протеолитични проензими на панкреаса. Панкреасът синтезира и отделя трипсин като неактивен трипсиноген (зимоген). Трипсиногенът се превръща в трипсин само в червата чрез отделяне на активационния пептид с помощта на ензима ентеропептидаза (ентерокиназа). Малки количества трипсиноген също се превръщат в активен трипсин в нормална панкреатична тъкан чрез автолиза. Два механизма предпазват панкреаса от прекомерна активност на трипсин и самосмилане:
От една страна, трипсинът се комплексира от сериновия протеазен инхибитор, Kazal тип 1 (SPINK1). SPINK1, известен също като инхибитор на секреторния трипсин на панкреаса (PSTI), е важен интрапанкреатичен трипсинов инхибитор, който инхибира трипсина чрез образуване на ковалентна връзка между каталитичния серин на протеазата и лизин в реактивния център на SPINK1.
Модел на наследствен панкреатит. AP активационен пептид; CFTR "трансмембранна регулаторна проводимост на муковисцидоза"; CTRC химотрипсиноген С; SPINK1 серин протеазен инхибитор Kazal тип 1
етиология
Според по-скорошни открития значителен процент от идиопатичния панкреатит в детска възраст е генетичен. Следователно, по-долу, идиопатичните и наследствените форми са обобщени като първичен панкреатит, за да се разграничат от вторичните форми, причинени от метаболитни дефекти, нокси, анатомични аномалии или системни основни заболявания.
Първичен панкреатит
Класическата форма на наследствен панкреатит следва автозомно доминиращо наследство и е описано за първи път през 1952 г. от Комфорт и Щайнберг. Наскоро беше открит генетичен локус за наследствен панкреатит на дългото рамо на хромозома 7 (7q35). Малко по-късно е открита мутация в катионния трипсиноген (PRSS1), идентифициран като причина за заболяването. При пет изследвани семейства бе открит обмен на аргинин-хистидин в позиция 122 на протеина (R122H). Оттогава са описани няколко други мутации в гена PRSS1. Проучвания при педиатрични пациенти показват, че трипсиногенните мутации могат да бъдат открити и при пациенти без фамилна анамнеза за панкреатит. Предполага се, че мутациите на трипсиногена водят до повишено самоактивиране и в някои случаи до по-ниско разграждане на активните ензими в панкреатичната тъкан.
Според последните данни мутациите в карбоксипептидаза А1 се увеличават, особено при много млади пациенти (CPA1): Повече от 10% от пациентите, които развиват панкреатит преди 10-годишна възраст, имат CPA1 мутации, които водят до загуба на функцията на ензима. Защо мутациите на CPA1 предразполагат към панкреатит, все още не е ясно.
Описана е връзка между генетичните промени в гена на муковисцидоза ("трансмембранна регулаторна проводимост на муковисцидозата"; CFTR) и идиопатичния хроничен панкреатит. Няколко проучвания показват, че хетерозиготните носители на CFTR мутация имат повишен риск от развитие на заболяването. CFTR генните кодове за хлориден канал. Възможно е промененият вискозитет на панкреатичния сок и/или промяната в стойността на рН в резултат на нарушен транспорт на йони в хетерозиготни носители на CFTR да благоприятства автоактивирането на трипсиногена и по този начин развитието на болестта. Защо обаче по-голямата част от хетерозиготните носители не развиват панкреатит, понастоящем е неизвестно.
По-малки проучвания описват връзка между дефицит на α1-антитрипсин и мутации на цитокератин-8 (KRT8) и хроничен панкреатит, което обаче не е потвърдено в следващи проучвания.
Генетичните изследвания през последните няколко години решително променят разбирането за наследствен панкреатит. Дълго време наследственият панкреатит се смяташе за рядко заболяване. Въпреки това, откриването на PRRS1, SPINK1, CTRC и CFTR мутации при пациенти с така наречения идиопатичен панкреатит показва, че наследствените случаи на хроничен панкреатит са много по-чести, отколкото се предполагаше по-рано. В същото време тези открития поставят под въпрос разграничението между „наследствен“ и „идиопатичен“ панкреатит. Различните мутации в различни гени могат да доведат до различен фенотип и модел на наследяване и дори една и съща мутация в ген може да има различни последици в зависимост от индивидуалния генетичен произход и факторите на околната среда.
Първичният хроничен панкреатит е генетично хетерогенно заболяване, което в зависимост от дефектните гени или основните мутации следва автозомно доминиращо, автозомно-рецесивно или сложно наследство.
В бъдеще се очаква да бъдат идентифицирани дефекти в други гени, тъй като промени в гените PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 и CFTR се откриват само при около 60% от пациентите с първичен хроничен панкреатит. Свързването на мутации SPINK1 и CTRC с тропичен калцифициращ панкреатит и алкохолен панкреатит допълнително размива границите между отделните подтипове на панкреатит. Следващите няколко години вероятно ще покажат, че има много сложни взаимодействия между влиянията на околната среда и многобройни генетични фактори, с плавни преходи между отделните подтипове. Тази хипотеза се подкрепя от наблюдението на мутации SPINK1 при пациенти с метаболитни нарушения или анатомични аномалии.